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Nov 11, 2023

Amerikanische Gastroenterologische Vereinigung

Chang, Lin MD, AGAF, FACG1,*; Chey, William D. MD, FACG2,*; Imdad, Aamer MBBS,

Chang, Lin MD, AGAF, FACG1,*; Chey, William D. MD, FACG2,*; Imdad, Aamer MBBS, MPH3,*; Almario, Christopher V. MD, MSHPM, FACG4; Bharucha, Adil E. MD5; Diem, Susan MD, MPH6,7; Greer, Katharine B. MD, MS Epi8,9; Hanson, Brian MD6.10; Harris, Lucinda A. MD, FACG11; Ko, Cynthia MD12; Murad, M. Hassan MD13; Patel, Amit MD, FACG14; Shah, Eric D. MD, MBA, FACG2.15; Lembo, Anthony J. MD, FACG16,†; Sultan, Shahnaz MD, MHSc, FACG6,17,†

1Vatche und Tamar Manoukian Abteilung für Verdauungskrankheiten, David Geffen School of Medicine an der UCLA, Los Angeles, Kalifornien, USA;

2Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Michigan Medicine, Ann Arbor, Michigan, USA;

3Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung, Abteilung für Pädiatrie, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, New York, USA;

4Karsh Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Abteilung für Medizin, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornien, USA;

5Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Abteilung für Innere Medizin, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA;

6Minneapolis VA Healthcare System, Minneapolis, Minnesota, USA;

7University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minnesota, USA;

8Cleveland VA Healthcare System, Cleveland, Ohio, USA;

9Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA;

10Abteilung für Medizin, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA;

11Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Mayo Clinic, Phoenix, Arizona, USA;

12Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, University of Washington, Washington, DC, USA;

13Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA;

14Abteilung für Gastroenterologie, Duke University School of Medicine und Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina, USA;

15Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Abteilung für Medizin, DartMouth Health, Lebanon, New Hampshire, USA;

16Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung, Institut für Verdauungskrankheiten und Chirurgie; Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA;

17University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA.

Korrespondenz: Lin Chang, MD, FACG. E-Mail: [email protected].

ERGÄNZUNGSMATERIALbegleitet dieses Papier unter https://links.lww.com/AJG/C894

*Lin Chang, William D. Chey und Aamer Imdad haben gleichermaßen als Co-Erstautoren zu dieser Arbeit beigetragen.

†Anthony J. Lembo und Shahnaz Sultan haben als Co-Senior-Autoren gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Dieser Artikel wird gemeinsam im American Journal of Gastroenterology und Gastroenterology veröffentlicht. Der Artikel ist identisch, abgesehen von geringfügigen Stil- und Rechtschreibunterschieden, die dem Stil der jeweiligen Zeitschrift entsprechen. Beim Zitieren dieses Artikels können Zitate aus beiden Zeitschriften verwendet werden.

Chronische idiopathische Verstopfung (CIC) ist eine häufige Erkrankung, die mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität einhergeht. Diese klinische Praxisrichtlinie, die gemeinsam von der American Gastroenterological Association und dem American College of Gastroenterology entwickelt wurde, zielt darauf ab, Ärzte und Patienten zu informieren, indem sie evidenzbasierte Praxisempfehlungen für die pharmakologische Behandlung von CIC bei Erwachsenen liefert.

Die American Gastroenterological Association und das American College of Gastroenterology haben ein multidisziplinäres Leitliniengremium gebildet, das systematische Überprüfungen der folgenden Wirkstoffe durchführte: Ballaststoffe, osmotische Abführmittel (Polyethylenglykol, Magnesiumoxid, Lactulose), stimulierende Abführmittel (Bisacodyl, Natriumpicosulfat, Senna), Sekretagoga (Lubiproston, Linaclotid, Plecanatid) und Serotonin-Typ-4-Agonist (Prucaloprid). Das Gremium priorisierte klinische Fragen und Ergebnisse und nutzte den Bewertungs-, Entwicklungs- und Bewertungsrahmen für die Bewertung von Empfehlungen, um die Evidenzsicherheit für jede Intervention zu bewerten. Das Rahmenwerk „Evidence to Decision“ wurde verwendet, um klinische Empfehlungen zu entwickeln, die auf dem Gleichgewicht zwischen wünschenswerten und unerwünschten Wirkungen, Patientenwerten, Kosten und Überlegungen zur gesundheitlichen Chancengleichheit basieren.

Das Gremium einigte sich auf 10 Empfehlungen für die pharmakologische Behandlung von CIC bei Erwachsenen. Basierend auf den verfügbaren Beweisen gab das Gremium dringende Empfehlungen für die Verwendung von Polyethylenglykol, Natriumpicosulfat, Linaclotid, Plecanatid und Prucaloprid bei CIC bei Erwachsenen ab. Es wurden bedingte Empfehlungen für die Verwendung von Ballaststoffen, Lactulose, Senna, Magnesiumoxid und Lubiproston ausgesprochen.

Dieses Dokument bietet einen umfassenden Überblick über die verschiedenen rezeptfreien und verschreibungspflichtigen pharmakologischen Wirkstoffe, die für die Behandlung von CIC verfügbar sind. Die Leitlinien sollen einen Rahmen für die Herangehensweise an das Management von CIC bieten; Klinikanbieter sollten sich an einer gemeinsamen Entscheidungsfindung auf der Grundlage der Patientenpräferenzen sowie der Medikamentenkosten und -verfügbarkeit beteiligen. Einschränkungen und Lücken in der Evidenz werden hervorgehoben, um zukünftige Forschungsmöglichkeiten zu leiten und die Versorgung von Patienten mit chronischer Verstopfung zu verbessern.

Chronische idiopathische Verstopfung (CIC) ist eine häufige klinische Diagnose, von der etwa 8–12 % der US-Bevölkerung betroffen sind (1). Nichtpharmakologische Therapien stellen häufig die ersten Schritte der Behandlung dar und können Ernährungsempfehlungen (z. B. erhöhte Flüssigkeitsaufnahme und erhöhte Ballaststoffzufuhr) sowie Verhaltensänderungen (z. B. Bewegung) umfassen. Die pharmakologische Behandlung kann die Verwendung rezeptfreier (OTC) oder verschreibungspflichtiger Medikamente wie Polyethylenglykol (PEG), Sekretagoga oder Prokinetika umfassen (2). Diese gemeinsame evidenzbasierte Leitlinie der American Gastroenterological Association (AGA) und des American College of Gastroenterology (ACG) zielt darauf ab, Empfehlungen für die pharmakologische Behandlung von CIC bei Erwachsenen zu geben.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die einzelnen Leitlinienempfehlungen sowie die damit verbundene Evidenzsicherheit und Empfehlungsstärke. Für Leser, die die vollständige Leitlinie lesen möchten, werden nach Tabelle 1 zusätzliche Informationen zu Hintergrund, Methoden, Evidenzprüfungen und detaillierten Begründungen für jede Empfehlung bereitgestellt. Entsprechende Waldparzellen für jede Intervention und Evidenzprofile, die eine Synthese der Evidenz bieten, sowie Rahmentabellen zur Evidence to Decision (EtD), die die detaillierten Urteile des Gremiums zur Stützung jeder Empfehlung zusammenfassen, sind im Ergänzungsdokument enthalten (siehe Supplementary Digital Content 1, https ://links.lww.com/AJG/C894). Jede Empfehlung wird von Überlegungen zur klinischen Praxis begleitet (basierend auf der kollektiven Erfahrung der Gremiumsmitglieder), die Leitlinienbenutzern bei der Umsetzung der Empfehlungen helfen sollen. Der Begriff „empfehlen“ wurde verwendet, um starke Empfehlungen anzuzeigen, und der Begriff „vorschlagen“ wurde verwendet, um bedingte Empfehlungen anzuzeigen. Die Interpretation der Evidenzsicherheit und die Auswirkungen strenger und bedingter Empfehlungen für Gesundheitsdienstleister, Patienten und politische Entscheidungsträger sind in den Tabellen 2 bzw. 3 dargestellt. Für alle Empfehlungen bestand der alternative Ansatz in der Behandlung von CIC ohne Intervention.

CIC ist eine häufige klinische Diagnose, von der etwa 8–12 % der US-Bevölkerung betroffen sind (1). CIC ist eine Störung der Darm-Hirn-Interaktion im unteren Gastrointestinaltrakt und kann mit Symptomen wie seltenem und unvollständigem Stuhlgang ohne Schleimhaut- oder Strukturanomalien einhergehen (2,3). Die mit der Behandlung von Verstopfung verbundenen medizinischen Kosten werden auf etwa 2.000 bis 7.500 US-Dollar pro Patient und Jahr geschätzt, und die Auswirkungen auf die Lebensqualität können denen ähneln, die mit Erkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Diabetes usw. verbunden sind Depression (4,5). Nichtpharmakologische Interventionen stellen oft den ersten Schritt in der Behandlung dar und können Ernährungsänderungen (z. B. erhöhte Flüssigkeitsaufnahme und erhöhte Ballaststoffzufuhr) und Verhaltensänderungen (z. B. Bewegung) umfassen. Die pharmakologische Behandlung kann die Verwendung von PEG, Sekretagogen und Prokinetika umfassen (2,6,7). Insgesamt ist ein erheblicher Anteil der Patienten mit CIC mit ihrer Behandlung nicht zufrieden und nimmt möglicherweise mehrere rezeptfreie Medikamente und anschließend verschreibungspflichtige Medikamente ein, bevor sich ihre Symptome bessern (8–10).

AGA und ACG haben gemeinsam diese systematische Überprüfung und klinische Leitlinie entwickelt, um evidenzbasierte Empfehlungen für die pharmakologische Behandlung von CIC bei Erwachsenen bereitzustellen.

Die Zielgruppe dieser Leitlinien umfasst Gesundheitsdienstleister aus den Bereichen Primärversorgung, Innere Medizin, Familienmedizin und Gastroenterologie. Patienten; und politische Entscheidungsträger. Die Empfehlungen in diesem Dokument sind nicht als Standard für die Pflege gedacht. Stattdessen können sie als Leitfaden für die Behandlung erwachsener Patienten mit CIC dienen. Obwohl keine einzelne Empfehlung alle individuellen Umstände und Kontexte abdecken kann, kann sie verwendet werden, um den Nutzen und Schaden von Behandlungen zu berücksichtigen und die Prozesse der gemeinsamen Entscheidungsfindung zu unterstützen, sodass Patienten auf der Grundlage ihrer Werte und Präferenzen behandelt werden.

Dieses Dokument stellt die offiziellen Empfehlungen der AGA und ACG dar. Diese Empfehlungen wurden unter Verwendung des Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)-Ansatzes entwickelt.

Die Mitglieder des Leitliniengremiums der AGA und ACG wurden aufgrund ihrer klinischen und methodischen Expertise ausgewählt. Jedes Mitglied durchlief einen Überprüfungsprozess, der die Offenlegung aller Interessenkonflikte erforderte. Dem Gremium gehörten drei Mitglieder des Leitlinienausschusses an, die auf allgemeine Gastroenterologie, Motilität und Primärversorgung spezialisiert waren. Zu den Gremiumsmitgliedern des Evidenzüberprüfungsteams (unterteilt in drei Unterausschüsse) gehörten Gastroenterologen mit Fachkenntnissen in CIC, ein leitender Methodologe und drei Junior-Methodologen. Alle eingeschlossenen Interventionen wurden auf die drei Unterausschüsse aufgeteilt (siehe Ergänzungstabelle 1, Ergänzender digitaler Inhalt 1, https://links.lww.com/AJG/C894). Der leitende Methodologe überwachte die Evidenzsynthese für alle Interventionen in den drei Unterausschüssen. Mitglieder des Leitlinienausschusses halfen bei der Überprüfung aller synthetisierten Beweise, trugen zur Diskussion bei und halfen bei der Entwicklung des Tools zur klinischen Entscheidungsunterstützung. Ein Bibliothekar unterstützte bei der Konzeption und Durchführung der relevanten Literaturrecherchen. Ein Exekutivkomitee aus Mitgliedern der AGA und ACG war für die Aufsicht über diese gemeinsame Richtlinie verantwortlich (SS, WDC, LC, AL).

Die Panelmitglieder legten alle potenziellen Interessenkonflikte offen. Konflikte wurden gemäß den AGA- und ACG-Richtlinien, der National Academy of Medicine und den Standards des Guidelines International Network (11–13) behandelt. Gremiumsmitglieder, bei denen ein potenzieller Interessenkonflikt mit einer bestimmten Intervention oder einem bestimmten Wirkstoff festgestellt wurde, wurden einem Unterausschuss zugewiesen, der die spezifische(n) Intervention(en) nicht umfasste. Die Entwicklung dieser Richtlinie wurde vollständig von der AGA und der ACG finanziert, ohne Unterstützung durch die Industrie.

Das Leitliniengremium und das Evidenzprüfungsteam formulierten klinisch relevante Fragen zu den pharmakologischen Therapien für CIC bei Erwachsenen. Das letzte Positionspapier der AGA zu CIC enthielt Leitlinien zur klinischen Bewertung, zu diagnostischen Tests sowie zum medizinischen und chirurgischen Management (6). Dieses Dokument geht nicht speziell auf Überlegungen ein, die sich auf spezielle Bevölkerungsgruppen beziehen, wie z. B. Menschen mit bösartigen Erkrankungen, Schwangerschaft oder opioidbedingter Verstopfung.

Für jede Leitfrage führte das Evidenzprüfungsteam eine systematische Überprüfung durch. Die systematische Überprüfung basierte auf spezifischen Fragen zu Bevölkerung, Intervention, Vergleich und Ergebnis (PICO), die vom Richtlinienausschuss entwickelt und von den Vorständen beider Organisationen genehmigt wurden. Ein Protokoll leitete den systematischen Überprüfungsprozess und ist auf der internationalen Website des Prospective Register of Systematic Reviews (CRD42021254673) registriert. Zusammenfassend haben wir einzelne randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) eingeschlossen. Wir haben auch die Studien mit mehreren Armen berücksichtigt und Vergleiche einbezogen, bei denen der einzige Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der interessierenden Intervention bestand. Wenn eine Studie mehrere Behandlungsarme, aber nur eine Vergleichsgruppe umfasste, haben wir die Behandlungsarme gegebenenfalls kombiniert, damit die Vergleichsgruppe in der Metaanalyse nicht doppelt gezählt wurde.

Die interessierende Population waren Erwachsene (18 Jahre oder älter), bei denen CIC diagnostiziert wurde. Wir haben Studien ausgeschlossen, bei denen bei Personen andere ähnliche Erkrankungen diagnostiziert wurden, wie z. B. Opioid-induzierte Verstopfung oder Verstopfung aufgrund anderer Erkrankungen wie Hypothyreose und Zöliakie. Wir haben auch Studien an Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C) ausgeschlossen, da die pharmakologische Behandlung von IBS-C in einer anderen aktuellen AGA- (14) und ACG-Leitlinie (15) behandelt wird.

Wir schlossen die folgenden Interventionen ein: Ballaststoffe: Flohsamen, Kleie, Methylzellulose und Inulin; osmotische oder tensidische Abführmittel: PEG, Magnesiumoxid (MgO), Lactulose und Docusat; stimulierende Abführmittel: Bisacodyl, Senna und Natriumpicosulfat; Sekretagoga: Lubiproston, Linaclotid und Plecanatid; und Serotonin-Typ-4-(5-HT4)-Agonist: Prucaloprid. Wir haben Studien berücksichtigt, die die oben genannten Interventionen umfassten, unabhängig von der Dosis oder dem Verabreichungsweg. Wir schlossen Studien ein, in denen die Interventionsdauer mindestens 4 Wochen betrug. Wir haben alle Interventionen separat analysiert.

Die Vergleichsgruppe umfasste Placebo, keine Intervention oder Standardbehandlung. Wir schlossen Studien aus, in denen unterschiedliche Dosen oder Häufigkeiten desselben Arzneimittels verglichen wurden, und schlossen keine Vergleichsgruppe ein, die das Arzneimittel nicht erhielt. Wir haben auch Studien ausgeschlossen, in denen verschiedene pharmakologische Wirkstoffe für CIC verglichen wurden, und es gab keine Placebogruppe.

Wir haben die folgenden Ergebnisse berücksichtigt: vollständige spontane Darmmomente (CSBMs) pro Woche; spontaner Stuhlgang (SBMs) pro Woche; Responder-Rate, definiert als CSBM pro Woche von gleich oder größer als 3 und um mindestens 1 gegenüber dem Ausgangswert erhöht; Durchfall (unerwünschtes Ereignis), das zum Abbruch der Behandlung führt; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; globales Hilfsergebnis; Lebensqualitätswerte (unter Verwendung der Patientenbewertung der Verstopfung – Lebensqualität oder PAC-QOL); und Stuhlform. Wir betrachteten die Ergebnisse von CSBMs pro Woche, SBMs pro Woche und unerwünschten Ereignissen, die zum Absetzen der Medikation führten, als kritische Ergebnisse.

Eine umfassende Suche wurde in den folgenden Datenbanken durchgeführt: EMBASE, MEDLINE, Cochrane, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov, Center for Reviews and Dissemination und PubMed. Wir haben auch die Referenzabschnitte der verfügbaren systematischen Übersichten überprüft (7,8,16,17) und die Suchen aktualisiert, wenn eine aktuelle systematische Übersicht verfügbar war. Die erste Literaturrecherche erfolgte am 15. Mai 2021, die Aktualisierung der Suche erfolgte am 5. November 2022. Die verwendeten Suchbegriffe finden Sie im Anhang 1 (siehe Supplementary Digital Content 1, https://links.lww.com/AJG). /C894).

Suchanfragen aus allen Datenbanken wurden in der bibliografischen Software (EndNote) (18) kombiniert und Duplikate entfernt. Zwei Gutachter überprüften die Titel und führten eine Volltextprüfung der geeigneten Studien durch (unter Verwendung der Referenzsoftware Covidence), und es wurde ein Konsens über die Einbeziehung erzielt (19). Eventuelle Konflikte wurden mit Hilfe eines erfahrenen Teammitglieds gelöst. Aus jeder Studie wurden Daten extrahiert, einschließlich Studienmerkmalen wie Veröffentlichungsjahr, Studienort, Studienpopulation, Dosis und Häufigkeit der Intervention, Vergleichsgruppe, Ergebnisse und Methoden zur Bewertung des Risikos einer Verzerrung. Eine Metaanalyse wurde durchgeführt, wenn mehr als eine Studie Daten für dieselbe Intervention und dasselbe Ergebnis lieferte. Wir haben die dichotomen Ergebnisse kombiniert, um ein relatives Risiko (RR) und ein 95 %-Konfidenzintervall (KI) zu erhalten. Wir haben die mittlere Differenz (MD) verwendet, um die kontinuierlichen Ergebnisse zusammenzufassen (20). Für die Metaanalyse haben wir die generische inverse Varianzmethode zur Gewichtung verwendet und das Zufallseffektmodell angewendet. Wir haben die statistische Heterogenität mithilfe des I2-Index und der χ2-Statistik bewertet. Wir verwendeten Trichterdiagramme, um den Effekt kleiner Studien und den Publikationsbias zu bewerten, wenn in einer gepoolten Analyse mindestens 10 Studien verfügbar waren. Für alle statistischen Analysen verwendeten wir die Software RevMan (21). Wir haben das Cochrane Risk of Bias-Tool verwendet, um das Risiko einer Verzerrung in den eingeschlossenen Studien zu bewerten (22). Dieses Tool bewertet das Risiko einer Verzerrung in den folgenden Bereichen: Sequenzgenerierung, Verschleierung der Zuordnung, Verblindung, unvollständige Ergebnisdaten, selektive Berichterstattung und andere Verzerrungen (22).

Wir haben den GRADE-Ansatz verwendet, um die Evidenzsicherheit für die Wirkung der Intervention auf jedes Ergebnis mithilfe der Software GradePro (23) zu bewerten. Der GRADE-Ansatz berücksichtigt Faktoren wie Studiendesign, Risiko einer Verzerrung, Inkonsistenz, Indirektheit, Ungenauigkeit und Risiko einer Publikationsverzerrung, um die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als hoch, moderat, niedrig oder sehr niedrig einzustufen (24) (Tabelle 2). Die Ergebnisse der Vertrauenswürdigkeitsbewertung werden in Evidenzprofilen berichtet, die im Ergänzungsdokument (siehe Ergänzender digitaler Inhalt 1, https://links.lww.com/AJG/C894) für alle in dieser Überprüfung enthaltenen Interventionen verfügbar sind.

Der Prozess der Umsetzung der Evidenz in Leitlinienempfehlungen folgte dem GRADE-EtD-Rahmenwerk (25) und wurde durch Diskussion während virtueller Sitzungen des Leitlinienausschusses erreicht. Der EtD-Rahmen berücksichtigt die Gewissheit der Evidenz, das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden, die Werte und Präferenzen des Patienten, die Durchführbarkeit, die Akzeptanz, die Gerechtigkeit und die Ressourcennutzung (25). Alle 10 EtD-Tabellen sind im Ergänzungsdokument aufgeführt (siehe Ergänzender digitaler Inhalt 1, https://links.lww.com/AJG/C894). In der Gruppe wurde für alle Empfehlungen ein Konsens erzielt. Die Interpretation der Stärke der Empfehlungen ist in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die Richtlinie wurde einem beschleunigten internen und externen Peer-Review unterzogen. Das Leitliniendokument wurde überarbeitet, um relevante Kommentare zu berücksichtigen, es wurden jedoch keine Änderungen an der Richtung oder Stärke der Empfehlungen vorgenommen.

Die Literaturrecherche ergab 993 Titel und nach Entfernung der Duplikate wurden insgesamt 726 Titel und Abstracts gesichtet. Von den 54 im Volltext überprüften Studien wurden 28 Studien in die Evidenzsynthese einbezogen und 14 Studien ausgeschlossen (Abbildung 1). Die Ergänzungstabelle 2 (siehe Ergänzender digitaler Inhalt 1, https://links.lww.com/AJG/C894) gibt den Grund für den Ausschluss von Studien an. Die zusammenfassenden Schätzungen für die Wirkung einer bestimmten Intervention auf jedes der vorgegebenen Ergebnisse sind als Walddiagramme und Evidenzprofile für jede PICO-Frage enthalten und im Ergänzungsdokument verfügbar (siehe Ergänzender digitaler Inhalt 1, https://links.lww.com). /AJG/C894).

Tabelle 1 bietet eine Zusammenfassung der in dieser Leitlinie dargestellten Empfehlungen. Detailliertere Informationen zur Medikamentenindikation, Dosierung, Verfügbarkeit und Wirkmechanismus sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Überlegungen zur Implementierung

Wir haben Hinweise auf eine Ballaststoffergänzung in Form von Kleie, Inulin, Flohsamen und Methylzellulose ausgewertet. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für die Verwendung von Ballaststoffen bei der Behandlung von CIC war im Vergleich zur Behandlung ohne Ballaststoffe gering. Zur Verwendung von Methylcellulose wurden keine Studien gefunden, Daten zu Kleie, Inulin und Flohsamen sind jedoch nachstehend aufgeführt.

Eine in Italien durchgeführte randomisierte Studie mit Cross-Over-Design untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Kleie bei 29 Patienten mit chronischer nichtorganischer Verstopfung (26). Die Teilnehmer erhielten über zwei 4-wöchige Zeiträume dreimal täglich entweder eine gemahlene Kleie (6,6 g) oder ein gleich aussehendes Placebopräparat (26).

Basierend auf dieser 1 kleinen Studie kann Kleie zu einem Anstieg der SBMs pro Woche führen; Allerdings war das KI breit und beinhaltete einen möglichen Nulleffekt (MD 1,30, KI –0,98 bis 3,58) (26). In der Behandlungsgruppe wurde nur 1 unerwünschtes Ereignis festgestellt, im Vergleich zu keinem Ereignis im Placebo-Arm (RR 2,79, KI 0,12–62,48) (26). Es lagen keine Daten zu CSBMs pro Woche, Responderraten, Durchfall, globaler Linderung, Lebensqualität oder Stuhlform vor.

Wir sind uns über die Auswirkungen von Kleie sehr unsicher. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Kleie ist aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Angemessenheit der Randomisierung und der Verschleierung der Zuordnung sowie sehr schwerwiegender Ungenauigkeiten sehr gering (26).

In zwei Studien wurde die Wirkung von Inulin bei der Behandlung von CIC untersucht (27,28). Bei der ersten Studie handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie, die in Brasilien mit 60 weiblichen Teilnehmern im Alter von 18–65 Jahren durchgeführt wurde, die seit mindestens 3 Monaten an Verstopfung litten und <3 Stuhlgänge pro Tag hatten (27). 28 Patienten gehörten zur Ballaststoffgruppe und 32 zur Placebogruppe (27). Den Teilnehmern wurde 4 Tage Zeit gegeben, sich an die Mischung aus Inulin und teilweise hydrolysiertem Guarkernmehl oder Placebo zu gewöhnen, bevor sie eine dreiwöchige Behandlung mit entweder 15 g/Tag Inulin oder 15 g/Tag Maltodextrin (Placebo) begannen, die auf 3 Beutel aufgeteilt wurde Jeweils 5 g (27). Die zweite Studie wurde in Belgien an Teilnehmern im Alter von 50–70 Jahren durchgeführt, die randomisiert 28 Tage lang 7,5 g Inulinbeutel und Placebo erhielten (28). Die Inulin- und Placebo-Gruppen umfassten jeweils 25 Teilnehmer. Die Nachbeobachtungszeit betrug 28 Tage.

Alle eingeschlossenen Studien lieferten keine Daten zu unseren interessierenden Ergebnissen. Basierend auf einer kleinen Studie hatte die Behandlung mit Inulin kaum oder gar keine Auswirkungen auf die SBMs pro Woche (MD –0,75, CI –2,60 bis 1,10) und die Ansprechrate, definiert als >3 CSBMs pro Woche (RR 1,21, CI 0,83–1,74) ( 27). Hinsichtlich der Nebenwirkungen wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet, obwohl eine geringfügige Nebenwirkung wie Blähungen einer Studie zufolge in der Inulin-Gruppe häufiger auftrat (28). Es lagen keine Daten zu CSBMs pro Woche, Durchfall, schwerwiegenden Nebenwirkungen, Lebensqualität oder Stuhlform vor.

Wir sind uns über die Wirkung von Inulin sehr unsicher. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die Wirkung von Inulin auf SBMs und die Responder-Rate war sehr niedrig bzw. niedrig, da Bedenken hinsichtlich des Risikos einer Verzerrung und Ungenauigkeit aufgrund der geringen Anzahl der in die Studie einbezogenen Teilnehmer bestanden.

Drei zwischen 1986 und 1995 durchgeführte RCTs untersuchten Flohsamen vs. Placebo (29–31). Flohsamen wurden in einer kleinen Studie aus den USA untersucht, an der 22 erwachsene Teilnehmer mit CIC teilnahmen, die durch prospektiv durchgeführte Stuhltagebücher bestätigt wurden (29). Als Verstopfung galten <3 Stuhlgänge pro Woche. Auf eine 4-wöchige Basisphase folgte eine 8-wöchige doppelblinde Behandlung, in der die Patienten entweder zweimal täglich 5 g Flohsamen oder ein Placebo erhielten, gefolgt von einer 4-wöchigen Auswaschphase (29). An der zweiten Studie nahmen 201 Teilnehmer mit funktioneller Verstopfung im Alter zwischen 18 und 70 Jahren teil (30). Den Teilnehmern wurde nach dem Zufallsprinzip entweder Regulan (ein raffiniertes hydrophiles Mucilloid aus Flohsamenschalen) oder ein entsprechendes Placebo für 14 Tage zugeteilt (30). Die Teilnehmer erhielten dreimal täglich einen Beutel (mit 3,6 g Wirkstoff) entweder Flohsamen oder Placebo (30). Eine dritte Studie umfasste 35 Teilnehmer mit Verstopfung, die randomisiert entweder Schöllkraut-Aloe-Vera-Psyllium oder Placebo erhielten (31). Kapseln zu 500 mg enthielten die Wirkstoffe Schöllkraut, Aloe Vera und Flohsamen im Verhältnis 6:3:1. Die anfängliche Dosis betrug 1 Kapsel pro Tag, die vor dem Schlafengehen mit Wasser eingenommen wurde, und wurde je nach Reaktion auf 3 Kapseln pro Tag erhöht (31).

Basierend auf der Metaanalyse von Daten aus drei Studien (29–31) kann die Verwendung von Flohsamen zu einem Anstieg der SBMs pro Woche führen (MD 2,32, KI 0,86–3,79). Kombinierte Daten aus zwei Studien zeigten, dass die Verwendung von Flohsamen die allgemeinen Linderungssymptome verstärken kann (RR 1,86, CI 1,49–2,30), es gab jedoch kaum oder gar keinen Unterschied in der Stuhlkonsistenz (MD −1,08, CI −1,33 bis 0,83) (30, 31). In absoluten Zahlen war Flohsamen bei 391 von 1.000 weiteren Personen mit globaler Linderung verbunden (von 223 mehr auf 591 mehr). Eine Studie (30) untersuchte den Abbruch der Studie aufgrund von Durchfall, allerdings mit nur drei Ereignissen; die zusammenfassende Schätzung war zu ungenau, um eine schlüssige Aussage zu treffen (RR 0,47, KI 0,04–5,06); und in keinem der beiden Arme wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet. Es lagen keine Daten zu CSBMs pro Woche, Ansprechrate, Durchfall, Lebensqualität oder Stuhlform vor.

Die Vertrauenswürdigkeit der Beweise für SBM, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und globale Linderung war gering und für Durchfall war sie sehr gering. Wir haben die Evidenzsicherheit aufgrund des hohen Risikos einer Verzerrung (Bedenken hinsichtlich der Methoden der Randomisierung und Verschleierung der Zuteilung in zwei Studien und hoher Fluktuation in einer anderen Studie), der Indirektheit und der Ungenauigkeit herabgestuft.

Ballaststoffe können in lösliche und unlösliche Ballaststoffe unterteilt werden. Weizenkleie, ein unlöslicher Ballaststoff, entsteht, wenn beim Raffinierungsprozess die harte Außenfaser des Weizenkorns entfernt wird. Inulin ist ein natürlich vorkommendes Polysaccharid, das in vielen Pflanzen vorkommt und am häufigsten aus Chicorée gewonnen wird. Inulin ist ein Fruktan und gilt sowohl als löslicher Ballaststoff als auch als Präbiotikum, was bedeutet, dass es das Wachstum oder die Aktivität von Darmbakterien stimulieren kann (32), von denen angenommen wird, dass sie eine gute Darmgesundheit fördern. Flohsamen gelten ebenfalls als löslicher Ballaststoff und haben möglicherweise auch präbiotisches Potenzial (33). Es wurde erkannt, dass Ballaststoffe für die normale Stuhlentleerung wichtig sind, vor allem weil sie das Stuhlgewicht erhöhen, und dies hat den sekundären Effekt, dass die Transitzeit verkürzt wird. Ballaststoffe erhöhen durch ihre Anwesenheit das Stuhlgewicht, aber auch durch die Erhöhung des Wassergehalts der Ballaststoffe sowie durch die Erhöhung der Bakterienmasse durch die Fermentation. Allerdings erhöht Inulin das Stuhlgewicht nicht in dem Maße wie Weizenkleie und Flohsamen, es unterliegt jedoch einer umfassenden Fermentation (32).

Ballaststoffe werden häufig als Therapie zur Ergänzung der Ballaststoffaufnahme über die Nahrung empfohlen. Wie die oben genannten Studien zeigen, wurden jedoch unterschiedliche Formulierungen und Arten von Ballaststoffen bewertet, und in den eingeschlossenen Studien wurde die Aufnahme von Ballaststoffen nicht quantifiziert. Mindestens zwei Studien wurden mit Ballaststoffen durchgeführt, die andere Inhaltsstoffe wie Milch oder Aloe Vera enthielten, die die Abführwirkung zusätzlich beeinflussen können. Alle Studien sind 30–40 Jahre alt und die Zahl der Studienteilnehmer war gering und die meisten Studien wurden hauptsächlich mit Frauen durchgeführt. Die meisten der eingeschlossenen Studien zur Ballaststoffergänzung berichteten nicht über relevante, für den Patienten wichtige Ergebnisse. Für Flohsamen liegen die besten Daten vor, allerdings sind auch diese von geringer Qualität. Darüber hinaus kann Weizenkleie als fein gemahlenes Pulver vorliegen, das den Wassergehalt im Stuhl verringern und den Stuhl verhärten kann (34). Die Hauptnebenwirkung einer Ballaststoffergänzung scheint Blähungen zu sein. Bei Personen mit leichten bis mittelschweren Verstopfungssymptomen, insbesondere bei Personen, die sich ballaststoffarm ernähren, ist ein Versuch mit einer Ballaststoffergänzung gerechtfertigt, da diese risikoarm, kostengünstig und leicht zugänglich ist. Im Allgemeinen trinken chronisch verstopfte Patienten und Personen ohne Verstopfung täglich etwa gleich viel Flüssigkeit. Wenn Personen jedoch basierend auf der täglichen Flüssigkeitsaufnahme in Quartile eingeteilt werden, ist die Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung bei Personen im niedrigsten Quartil für die Flüssigkeitsaufnahme höher. Daher sollten sich Bemühungen zur Erhöhung der Flüssigkeitsaufnahme auf Personen mit geringer Flüssigkeitsaufnahme konzentrieren (35). Standarddosen von Ballaststoffpräparaten werden typischerweise mit 8–10 Unzen Flüssigkeit eingenommen (36).

Überlegungen zur Implementierung

Drei randomisierte, placebokontrollierte Studien untersuchten die Wirkung von PEG auf Verstopfung (37–39). Zwei dieser Studien waren multizentrische Studien, die in Italien durchgeführt wurden und an denen Teilnehmer im Alter von 18 bis 70 Jahren mit chronischer Verstopfung teilnahmen, die gemäß den Rom-Kriterien definiert wurde, d. h. weniger als 2 Stuhlgänge pro Woche für mindestens 12 Monate oder das Vorhandensein von 2 oder mehr der folgenden Symptome: <3 Stuhlgänge pro Woche, Pressen beim Stuhlgang, Gefühl der unvollständigen Stuhlentleerung und harter Stuhlgang in mindestens 25 % der Fälle (37,38). In beiden Studien bestand die Behandlung aus 17,5 g PEG mit Elektrolyten als Granulatpräparat oder Placebo, gelöst in 250 ml Wasser, zweimal täglich eingenommen. Eine Studie umfasste 55 Teilnehmer und die Behandlungsdauer dauerte 8 Wochen (38). Die zweite Studie (37) umfasste 70 Teilnehmer und umfasste zwei aufeinanderfolgende Zeiträume, in denen alle Teilnehmer vier Wochen lang die aktive Behandlung, PEG, erhielten. Anschließend wurden diejenigen, die darauf ansprachen, randomisiert und erhielten 20 Wochen lang entweder PEG oder Placebo. Die dritte Studie wurde in den Vereinigten Staaten durchgeführt und umfasste 304 Teilnehmer mit chronischer Verstopfung auf der Grundlage der modifizierten Rom-Kriterien, wobei die Teilnehmer mindestens 3 Monate lang <3 Stuhlgänge pro Woche und eine oder mehrere der folgenden Beschwerden angaben: Pressen, klumpiger oder harter Stuhlgang und das Gefühl einer unvollständigen Stuhlentleerung bei >25 % der Stuhlgänge (39). Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 6 Monate lang einmal täglich PEG 3350 (n = 204) in einer Dosis von 17 g oder Placebo (n = 100), gemischt mit 8 Unzen Flüssigkeit.

PEG führt wahrscheinlich zu einem Anstieg der CSBMs pro Woche im Vergleich zu Placebo (MD 2,90, CI 2,12–3,68), basierend auf einer Studie (39), und SBMs pro Woche (MD 2,30, CI 1,55–3,06), basierend auf einer Metaanalyse Daten aus 3 Studien (37–39). In zwei Studien erfüllte eine höhere Rate von Personen die Responder-Definition, eine Studie definierte Responder als Normalisierung der Stuhlgangsmomente (37,38) und andere definierten basierend auf den Endpunkten der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) (40) im Vergleich zu Placebo (RR 3,13, KI 2,00–4,89); PEG war mit 312 mehr pro 1.000 assoziiert (von 146 mehr auf 569 mehr). Im Behandlungsarm wurde häufiger Durchfall festgestellt (158 mehr pro 1.000, von 6 weniger auf 896 mehr). Bei einem höheren Anteil der Teilnehmer kam es unter PEG zu einer globalen Linderung der Symptome im Vergleich zu Placebo: 454 pro 1.000 in der PEG-Gruppe (von 159 mehr auf 948 mehr). Für die Endpunkte Stuhlform und Lebensqualität lagen keine Daten vor. Zwei Studien untersuchten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die Anzahl der Ereignisse war jedoch sehr gering und es konnten keine schlüssigen Aussagen zum Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei der Anwendung von PEG gemacht werden (RR 0,47, KI 0,16–1,33).

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für VSBMs, SBMs, Responder-Rate und globale Linderung war mäßig (aufgrund der Ungenauigkeit). Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse war gering, da das KI sowohl ein niedriges als auch ein hohes Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse umfasst. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für PEG war mäßig.

PEG ist ein langkettiges Polymer aus Ethylenoxid, das als osmotisches Abführmittel wirkt. PEG ist von der FDA in den USA in einer Dosis von 17 g täglich zur Behandlung gelegentlicher Verstopfung zugelassen und weithin rezeptfrei erhältlich. In zwei der Studien wurde PEG mit zweimal täglich verabreichten Elektrolyten verwendet (37,38), während in der anderen größeren Studie die Wirksamkeit von PEG 3350 ohne einmal täglich verabreichte Elektrolyte untersucht wurde (39). In den beiden Studien mit PEG 3350-Elektrolyten wurde die Häufigkeit von SBMs pro Woche gemessen, nicht jedoch die Häufigkeit von CSBMs pro Woche (37,38), während in der reinen PEG 3350-Studie die Häufigkeit von CSBM und SBM zusammen mit anderen Ergebnissen gemessen wurde (39). Trotz der Unterschiede bei den PEG-Präparaten, Dosierungen und Behandlungsdauern zeigten alle Studien, dass PEG im Vergleich zu Placebo mit einer größeren Wirksamkeit bei der Steigerung von CSBMs, SBMs, Responder-Rate, Verbesserungen der Stuhlform, Belastung und allgemeiner Linderung verbunden war keine Bauchschmerzen. Obwohl PEG von der FDA für die Behandlung gelegentlicher Verstopfung und nicht für CIC zugelassen ist, hat es sich bei Personen mit CIC als wirksam für bis zu 6 Monate erwiesen (39). Es gibt weitere Behandlungsstudien, in denen die Wirksamkeit von PEG mit Tegaserod, Prucaloprid und Lactulose verglichen wird. Dabei zeigte PEG bei Personen mit CIC eine ähnliche oder größere Wirksamkeit als diese anderen Medikamente (41,42), obwohl diese Studien unterschiedliche primäre Endpunkte verwendeten.

Es wurden keine Unterschiede in den Nebenwirkungsprofilen zwischen PEG und Placebo beobachtet, obwohl die Daten begrenzt sind. Bei Personen, die mit PEG behandelt werden, kann es zu Blähungen, Blähungen und Durchfall kommen. Diese Wirkungen stimmen mit der Abführmitteltherapie überein und werden von dieser erwartet, und die meisten dieser Ereignisse waren leicht oder mittelschwer. PEG ist jedoch weit verbreitet, ohne Rezept erhältlich und relativ kostengünstig. Daher ist es sinnvoll, PEG früher im Algorithmus zur Behandlung von CIC einzusetzen, entweder nach einem Versuch mit einer Ballaststoffergänzung oder in Kombination mit einer Ballaststoffergänzung.

Überlegungen zur Implementierung

Zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien untersuchten den Einsatz von MgO zur Behandlung von CIC (43,44). Beide Versuche wurden in Japan abgeschlossen. Die untersuchte MgO-Dosis betrug 1,5 g/Tag für 4 Wochen. In den beiden Studien wurden insgesamt 47 Teilnehmer randomisiert der MgO-Gruppe und 47 Teilnehmern der Placebo-Gruppe zugeteilt, und 93 % der Teilnehmer waren Frauen. Zu Studienbeginn hatten die in die Placebogruppe randomisierten Teilnehmer 4,6 SBMs pro Woche. Diejenigen, die randomisiert MgO erhielten, hatten zu Studienbeginn 4 SBMs pro Woche.

Im Vergleich zu Placebo kann die Behandlung mit MgO die Anzahl der CSBMs pro Woche (MD 4,29, 95 %-KI 2,93–5,65) und SBMs pro Woche (MD 3,59, 95 %-KI 2,64–4,54) erhöhen. Mit MgO behandelte Teilnehmer erzielten im Vergleich zu Placebo ein höheres Ansprechen auf die Behandlung (RR 3,93, 95 %-KI 2,04–7,56). In absoluten Zahlen könnten 499 mehr Teilnehmer pro 1.000 auf MgO reagieren (von 177 auf 1.000 mehr). Zwischen den beiden Studiengruppen gab es kaum oder gar keinen Unterschied im Ausmaß des Durchfalls, der zu einer Änderung der Behandlungsdosis oder einem Abbruch der Behandlung führte (RR 1,07, 95 %-KI 0,65–1,74). Mit MgO behandelte Teilnehmer haben möglicherweise bessere Lebensqualitätswerte, gemessen anhand von PAC-QOL (MD 16,23, 95 %-KI 11,44–21,01) und eine bessere Stuhlkonsistenz basierend auf der Bristol Stool Form Scale (MD 1,89, 95 %-KI 1,44– 2.33).

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war für die Ergebnisse von CSBMs pro Woche und SBMs pro Woche aufgrund von Bedenken hinsichtlich Inkonsistenz, Indirektheit und Ungenauigkeit sehr gering. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war für die Endpunkte Ansprechrate und unerwünschte Ereignisse aufgrund von Durchfall aufgrund von Ungenauigkeit bzw. Inkonsistenz moderat. Die Ergebnisse Lebensqualität und Stuhlform wurden aufgrund der Indirektheit und Ungenauigkeit als wenig sicher eingestuft. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für MgO war sehr gering.

Magnesium ist ein natürlich vorkommendes Element, das in einer Vielzahl biologischer und biochemischer Prozesse eine wichtige Rolle spielt (45). Im Lumen des Magen-Darm-Trakts erzeugt nicht absorbiertes Magnesium einen osmotischen Gradienten, der zu einer Nettosekretion von Wasser und Elektrolyten führt, was sich günstig auf verstopfungsbedingte Symptome auswirken kann. Die MgO-Dosierung in den verfügbaren RCTs betrug 1,5 g/Tag. Obwohl nicht in RCTs untersucht, werden in der klinischen Praxis häufig niedrigere MgO-Dosen von 500 mg/Tag bis 1 g/Tag verwendet. In RCTs wurde nur MgO untersucht; Die Bioverfügbarkeit und klinische Wirksamkeit anderer Magnesiumformulierungen (z. B. Citrat, Glycinat, Laktat, Malat, Sulfat) für CIC sind nicht bekannt. Es liegen nur begrenzt Daten zu Nebenwirkungen von MgO aus den verfügbaren Studien vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass unter MgO im Vergleich zu Placebo keine erhöhten Berichte über Durchfall auftreten (43). Die systemische Regulierung des Magnesiumspiegels wird durch renale Ausscheidung aufrechterhalten (46). Daher ist das Auftreten einer Hypermagnesiämie bei Personen mit erheblicher Nierenfunktionsstörung wahrscheinlicher und Magnesiumpräparate sollten bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance von <20 mg/dl vermieden werden (47).

Die Kombination aus Wirksamkeit, Verträglichkeit, Verfügbarkeit von OTC und niedrigen Kosten macht MgO zu einer attraktiven Erstlinienoption für Personen mit CIC. Zu den zu berücksichtigenden Einschränkungen gehören die geringe Anzahl klinischer Studien und die eingeschlossenen Teilnehmer mit CIC, alle Studien wurden in Japan durchgeführt, andere Formulierungen als MgO wurden nicht bewertet, die in Studien verwendete MgO-Dosis war höher als die normalerweise in der klinischen Praxis verwendete und nein Daten zur langfristigen Wirksamkeit oder Schädigung liegen vor.

Überlegungen zur Implementierung

Zwei RCTs untersuchten die Wirksamkeit von Lactulosesirup zur Behandlung von CIC bei älteren Teilnehmern (48,49). Eine in den Niederlanden durchgeführte multizentrische Studie umfasste 103 Teilnehmer, die regelmäßig Abführmittel zur Behandlung chronischer Verstopfung einnahmen (49). Die Anfangsdosis von 15 ml entweder 50 %igem Lactulosesirup oder 50 %igem Glucosesirup wurde insgesamt 3 Wochen lang täglich verabreicht. Die Tagesdosis wurde nach 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit Stuhlgang um die Hälfte reduziert, wenn jedoch länger als 48 Stunden kein Stuhlgang erfolgte, wurde die Dosis verdoppelt. Wenn es bei der verdoppelten Dosis an drei aufeinanderfolgenden Tagen zu einem Stuhlgang kam, wurde die Dosis wieder auf 15 ml reduziert (49). Die zweite in den USA durchgeführte Studie umfasste 55 Teilnehmer mit Verstopfung (48). Die Teilnehmer erhielten 12 Wochen lang täglich 30 ml 50 %igen Lactulosesirup oder 50 %igen Glukosesirup vor dem Schlafengehen (48).

Basierend auf einer Studie hat Lactulose möglicherweise kaum oder gar keinen Einfluss auf die SBM pro Woche (MD 0,35, CI –0,91 bis 1,61). Eine zweite Studie zeigte jedoch, dass Laktulose möglicherweise mit einem starken Anstieg der globalen Linderung einhergeht (RR 2,42, KI 1,29–4,54, in absoluten Zahlen 473 mehr pro 1.000, KI 97 mehr bis 1.000 mehr). In beiden Studien gab es im Vergleich zu Placebo eine höhere Rate an Personen, die Lactulose einnahmen und die Responder-Definition erfüllten (definiert als >1 SBM gegenüber dem Ausgangswert in einer Studie und kein Bedarf an anderen Abführmitteln in einer anderen Studie). Lactulose war mit 267 mehr pro 1.000 (von 108 mehr auf 471 mehr) Respondern verbunden. Die Studien berichteten nicht über CSBMs pro Woche, Durchfall, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Lebensqualität oder Stuhlform.

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für SBMs war aufgrund des Risikos einer Verzerrung (unklare Methoden der Randomisierung und Verblindung) und Ungenauigkeit sehr gering. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die globale Linderung und die Antwortrate war aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Risikos von Verzerrungen und Ungenauigkeiten gering. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Lactulose war sehr gering.

Lactulose ist β-Galactosido-Fructose, ein synthetisches Disaccharid, das im Dünndarm nicht verdaut wird und im Dickdarm eine osmotische abführende Wirkung ausübt, um die Peristaltik zu fördern. Es ist von der FDA in den USA für die Behandlung von Verstopfung in einer Dosis von 10–20 g (15–30 ml oder 1–2 Päckchen) täglich zugelassen und in anderen Ländern weit verbreitet. Bei Bedarf kann die Dosis auf 40 g (60 ml oder 2–4 Päckchen) täglich erhöht werden. In den beiden RCTs zu Lactulose gab es erhebliche Einschränkungen. Beide Studien wurden vor über 40 Jahren durchgeführt, umfassten eine relativ kleine Anzahl älterer Teilnehmer und enthielten keine Angaben zu den diagnostischen Kriterien für Verstopfung (48,49). In der US-Studie waren die meisten Teilnehmerinnen Frauen, die in einem Pflegeheim und einer medizinischen Einrichtung lebten, und das Durchschnittsalter lag bei Mitte 80 (48). Die Häufigkeit des Stuhlgangs und die Schwere der Symptome verbesserten sich in der Lactulose-Gruppe stärker als in der Glucose-Gruppe. Interessanterweise war der dramatischste Befund der Rückgang der Stauungen und der Notwendigkeit von Einläufen bei Personen, die Lactulose erhielten. In der anderen Studie aus den Niederlanden wurden keine demografischen Daten zur Patientenpopulation angegeben.

Es gab nur minimale Daten zu unerwünschten Ereignissen aus den beiden veröffentlichten Studien (48,49); Allerdings gelten Blähungen und Blähungen (die dosisabhängig sind) in der klinischen Praxis als sehr häufige Nebenwirkungen von Lactulose, die den Einsatz einschränken. Einige Lactulose-Marken können teuer sein, obwohl generische Lactulose im Allgemeinen kostengünstig ist. Lactulose kann in Betracht gezogen werden, wenn sich die CIC-Symptome durch Ballaststoffe und rezeptfreie Abführmittel nicht bessern und die Betroffenen bei der Anwendung von Lactulose keine nennenswerten Blähungen oder Bauchschmerzen verspüren. Die Anwendung von Lactulose bei leicht verstopften, nicht insulinpflichtigen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führt möglicherweise nicht zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels (50).

Überlegungen zur Implementierung

Das Gremium berücksichtigte Studien, die Bisacodyl und SPS, die mechanistisch miteinander verwandt sind, für die Behandlung von CIC untersuchten. Zu beachten ist, dass SPS-Tabletten/-Tropfen in den Vereinigten Staaten nicht zur Verwendung erhältlich sind; Sie sind jedoch für den Einsatz in Europa zugelassen. In den Vereinigten Staaten ist SPS in Kombination mit anderen Abführmitteln erhältlich und wird zur Darmvorbereitung vor einer Koloskopie eingesetzt. Aufgrund ihres gemeinsamen Wirkmechanismus und der begrenzten Anzahl von Studien zu diesen Arzneimitteln zur Behandlung von CIC wurden die Daten aus verfügbaren Studien in Berechnungen von Wirkungsschätzungen zusammengefasst. Insgesamt wurden 2 Studien eingeschlossen. Bei einer dieser Studien handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie im Vereinigten Königreich, bei der die rekrutierten Teilnehmer im Verhältnis 2:1 Bisacodyl (n = 247) vs. Placebo (n = 121) erhielten und vier Wochen lang behandelt wurden ( 51). Die andere Studie untersuchte die Auswirkungen von SPS in einem multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten RCT, das in Deutschland durchgeführt wurde. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 zu SPS (n = 229) oder Placebo (n = 133) randomisiert und vier Wochen lang behandelt (52).

Basierend auf metaanalysierten Daten aus zwei Studien führt SPS wahrscheinlich zu einem starken Anstieg der CSBMs pro Woche (MD 2,54, 95 %-KI 1,07–4,01) und SBMs pro Woche (MD 4,04, 95 %-KI 2,37–5,71) und verbessert die Konsistenz des Stuhls auf der Bristol Stool Form Scale (53) (MD 2,4 Punkte höher, 95 %-KI 2,07–2,73) und PAC-QOL-Scores (MD 0,65, 95 %-KI 0,50–0,80) im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus führt die Verwendung von SPS zu höheren Ansprechraten (RR 2,60, 95 %-KI 2,05–3,30) und einem erhöhten Anteil an Personen mit globaler Linderung (RR 1,75, 95 %-KI 1,48–2,07). In absoluten Zahlen gäbe es von 1.000 mit SPS behandelten Personen 359 mehr Responder (236 mehr bis 516 mehr) und 357 mehr mit globaler Linderung (228 mehr bis 509 mehr). Die Verwendung von SPS kann den Anteil der Personen, die an Durchfall leiden, im Vergleich zu Placebo erhöhen (RR 8,76, 95 %-KI 4,99–15,39). Eine Studie berichtete über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, aber bei nur drei Ereignissen waren die Ergebnisse sehr ungenau (RR 0,24, 95 %-KI 0,02–2,67). Die Häufigkeit von Durchfällen, die zum Abbruch der Behandlung führten, war in der SPS-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (RR 8,76, 95 %-KI 4,99–15,39).

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz wurde für die folgenden Ergebnisse als moderat eingestuft: CSBM- und SBM-Häufigkeit, Responderrate, globale Linderung und Stuhlkonsistenz (aufgrund des Risikos einer Verzerrung). Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war für die Endpunkte Durchfall und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sehr gering (aufgrund des Risikos von Verzerrungen, Indirektheit und Ungenauigkeit) und niedrig für die Lebensqualität (aufgrund des Risikos von Verzerrungen und Indirektheit). Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Bisacodyl war mäßig.

Bisacodyl und SPS werden im Darm in den gleichen aktiven Metaboliten, Bis-(phydroxyphenyl)-pyridyl-2-methan (BHPM), umgewandelt. Bisacodyl wird durch Deacetylaseenzyme des Dünndarms und der Dickdarmschleimhaut in BHPM umgewandelt, während SPS durch Desulfatierungsenzyme von Dickdarmbakterien in BHPM umgewandelt wird. BHPM wirkt direkt auf die Dickdarmschleimhaut und stimuliert die Peristaltik und Sekretion des Dickdarms. Ähnlich wie bei anderen stimulierenden Abführmitteln (z. B. Senna) kann der Einsatz von Antibiotika möglicherweise die Wirksamkeit von SPS verringern, da sie die Dickdarmbakterien beeinträchtigen können, die den aktiven Metaboliten des Arzneimittels produzieren (54).

Die anfängliche Dosierung in den verfügbaren RCTs betrug 10 mg oral für Bisacodyl und SPS, eine Dosisreduktion war jedoch zulässig. Bei dieser Dosis traten häufig Nebenwirkungen auf (siehe unten), weshalb in der klinischen Praxis zunächst häufig 5 mg oral angewendet werden. Obwohl nicht in RCTs untersucht, ist Bisacodyl auch als rektales Zäpfchen (10 mg) erhältlich. Der Wirkungseintritt erfolgt bei der oralen Tablette typischerweise nach 6–12 Stunden, während die Wirkung des Zäpfchens innerhalb von 30–60 Minuten einsetzt.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Bisacodyl und SPS waren Durchfall und Bauchschmerzen. Bei Bisacodyl trat bei der anfänglichen Anfangsdosis von 10 mg im Vergleich zu Placebo bei 53,4 % bzw. 1,7 % Durchfall auf, während bei 24,7 % bzw. 2,5 % Bauchschmerzen auftraten (51). Die meisten unerwünschten Ereignisse traten in der ersten Behandlungswoche auf. Bei SPS bei der anfänglichen Anfangsdosis von 10 mg im Vergleich zu Placebo wurde Durchfall von 31,8 % bzw. 4,5 % gemeldet, während bei Bauchschmerzen 5,6 % bzw. 2,2 % berichteten (52). Bisacodyl und SPS sind bei Personen mit Ileus, Darmverschluss, schwerer Dehydrierung oder akuten entzündlichen Erkrankungen im Darm kontraindiziert.

Obwohl wirksam, treten häufig Nebenwirkungen auf, und das Gremium empfahl die Verwendung von Bisacodyl und SPS als Kurzzeit- oder Notfalltherapie. Die Langzeitwirksamkeit dieser Wirkstoffe wurde nicht untersucht.

Überlegungen zur Implementierung

Eine placebokontrollierte RCT untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Senna bei der Behandlung von CIC (44). Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip 1 g Senna (n = 30) oder Placebo (n = 30) und wurden 28 Tage lang behandelt.

Mit Senna behandelte Teilnehmer konnten im Vergleich zur Placebogruppe höhere CSBMs pro Woche (MD 7,60, 95 %-KI 5,90–9,30) und SBMs pro Woche (MD 7,6, 95 %-KI 6,42–8,78) aufweisen. Die Ansprechrate könnte in der mit Senna behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo höher sein (RR 5,25, 95 % KI 2,05–13,47), 567 mehr pro 1.000 in der Senna-Gruppe (von 140 auf 1.000 mehr). Die Lebensqualitätswerte können in der Senna-Gruppe im Vergleich zu Placebo höher sein (MD 7,80, 95 %-KI 1,40–14,20). Teilnehmer, die Senna einnehmen, könnten eine höhere Durchfallrate haben, nämlich 175 mehr pro 1.000 (von 100 weniger auf 1.000 mehr). Bei keinem Teilnehmer der Senna- und Placebo-Gruppe kam es zu einem schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis.

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war für die Ergebnisse von CSBMs pro Woche, SBMs pro Woche und Lebensqualität gering, da das Gremium aufgrund von Bedenken hinsichtlich Indirektheit und Ungenauigkeit eine Herabstufung vornahm. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz bezüglich der Responder-Rate war aufgrund der Ungenauigkeit mäßig. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Senna war gering.

Senna ist ein natürliches Derivat der Sennapflanze. Sennoside A und B werden von der Darmmikrobiota nacheinander zu den aktiven Metaboliten Rheinanthron und Rhein metabolisiert, die die Produktion von Prostaglandin E2 und die Sekretion von Chloridionen stimulieren, was zu begleitenden Veränderungen der Darmperistaltik und des luminalen Wassergehalts führt (55,56). Über 90 % der Sennoside und ihrer Metaboliten werden mit dem Kot ausgeschieden (56). Die Dosierung in der einzigen bisher veröffentlichten RCT betrug 1 g oral täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen, was höher ist als die üblicherweise in der klinischen Praxis verwendete Dosierung. Es ist bemerkenswert, dass, obwohl keine Einzelheiten angegeben wurden, 83 % der Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip Senna erhielten, ihre Tagesdosis während der Studie reduzierten (44). Die meisten im Handel erhältlichen Senna-Produkte enthalten 8–9 mg pro Tablette. Genaue Daten zur Dosierung von Senna liegen derzeit nicht vor. In der klinischen Studie von Moshita et al. (44) kam es bei keinem Teilnehmer zu einem schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis. Wie Moshita et al. (44) keine Raten für die leichten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse angegeben haben, gibt die Tatsache, dass 83 % der Teilnehmer mit CIC, die randomisiert Senna zugeteilt wurden, eine Dosisreduktion durchführten, Anlass zu Bedenken hinsichtlich potenzieller unerwünschter Ereignisse wie Bauchschmerzen, Krämpfe oder Durchfall bei den höheren Dosis Senna. Es liegen keine Langzeitstudien zur Sicherheit von Senna beim Menschen vor. Sennoside werden bei schwangeren Frauen nicht empfohlen, da festgestellt wurde, dass chemisch ähnliche Substanzen bei Tieren eine schwache genotoxische Wirkung haben, obwohl die unterstützenden Beweise umstritten sind (57).

Die Kombination aus Wirksamkeit, Auswirkungen auf die Lebensqualität, OTC-Verfügbarkeit und niedrigen Kosten macht Senna zu einer attraktiven Erstlinienoption für Personen mit CIC. Zu den zu berücksichtigenden Einschränkungen gehören: Nur eine einzige, kleine RCT aus Japan bestätigt die Wirksamkeit; die in der Studie verwendete Senna-Dosis ist höher als die, die normalerweise in der klinischen Praxis verwendet wird; es liegen keine Langzeitwirksamkeitsdaten vor; Es liegen nur sehr begrenzte Daten zu kurzfristigen und keine langfristigen Schadensdaten vor.

Überlegungen zur Implementierung

Drei 4-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien untersuchten den Einsatz von Lubiproston zur Behandlung von CIC (58–60). Die untersuchte Lubiproston-Dosis betrug 24 μg zweimal täglich, und Studien wurden in den Vereinigten Staaten und Japan durchgeführt. Lubiproston ist ein Chloridkanalaktivator, der zu einer erhöhten Darmflüssigkeit und einer beschleunigten gastrointestinalen Passage führt.

Die gepoolten Daten zeigten, dass Lubiproston im Vergleich zu Placebo zu einer erhöhten Anzahl von SBMs pro Woche führte (MD 1,98, 95 %-KI 1,17–2,79). Die Daten zum Ergebnis von VSBMs pro Woche waren nicht verfügbar. Die Anwendung von Lubiproston bei Erwachsenen mit CIC kann die Ansprechraten (RR 1,67, 95 %-KI 1,36–2,06) um 226 pro 1.000 erhöhen (von 122 auf 358 mehr). Im Vergleich zu Placebo besteht möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für Durchfall, der zum Abbruch der Behandlung führt (RR 5,30, 95 %-KI 1,53–18,44), nämlich 28 mehr pro 1.000 (von 4 mehr auf 115 mehr). Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gab es kaum oder gar keinen Unterschied; Allerdings war das KI um die zusammenfassende Schätzung breit und ein erhöhtes Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse konnte nicht ausgeschlossen werden (RR 1,22, 95 %-KI 0,62–2,42). Die Daten zur Lebensqualität aus den verfügbaren Studien wurden nicht berichtet. Die Stuhlform wurde anhand einer 0- bis 4-Punkte-Skala (sehr locker bis sehr hart, wobei ein niedrigerer Wert besser ist) in zwei Studien bewertet und verbesserte sich in der Lubiproston-Gruppe (MD 1,09 niedriger, 95 %-KI 0,16–2,03 niedriger). ). Schließlich war die Rate der globalen Linderung, die in einer Studie anhand einer Skala von 0 bis 4 Punkten (nicht wirksam bis sehr wirksam, wobei höher besser ist) bewertet wurde, in der Lubiproston-Gruppe höher (MD 0,75, 95 %-KI 0,42–1,08). höher).

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war für das Ergebnis der SBMs pro Woche moderat (aufgrund der Ungenauigkeit) und für die übrigen Ergebnisse niedrig (aufgrund der sehr schwerwiegenden Ungenauigkeit). Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Lubiproston war gering.

Lubiproston, eine aus Prostaglandin E1 gewonnene bizyklische Fettsäure, die die intestinale Chloridsekretion durch Aktivierung von Typ-2-Chloridkanälen auf Epithelzellen erhöht, ist von der FDA für die Behandlung von CIC in einer Dosis von 24 μg zweimal täglich zugelassen. Für IBS-C beträgt die zugelassene Dosis 8 μg zweimal täglich. Lubiproston verbesserte die Stuhlfrequenz und -konsistenz sowie Bauchbeschwerden und Blähungen, was bei einigen Personen mit CIC ein störendes Symptom darstellt (60,61). Bei Personen, die darauf reagieren, treten diese Effekte im Allgemeinen innerhalb von 2 Tagen auf. Die Wirksamkeit bei Personen ab 65 Jahren ist vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation. Lubiproston beschleunigt die Dünndarm- und Dickdarmpassage bei gesunden Menschen (62), sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden und ist bei Personen mit bekannter oder vermuteter mechanischer GI-Obstruktion kontraindiziert. Übelkeit wurde bei 35 % der Personen beobachtet und war die häufigste Nebenwirkung und typischerweise leicht bis mittelschwer, führte jedoch nur bei 5 % der Personen zum Abbruch der Therapie (60). Das Risiko für Übelkeit ist dosisabhängig und scheint bei Einnahme mit Nahrung und Wasser geringer zu sein (63).

Die systemische Absorption von oralem Lubiproston ist vernachlässigbar. Personen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz sollten eine niedrigere Dosis erhalten (dh 8 μg zweimal täglich).

Überlegungen zur Implementierung

In drei 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurde der Einsatz von Linaclotid zur Behandlung von CIC untersucht (10,64). Die untersuchten Linaclotid-Dosen betrugen 145 und 290 μg täglich, und alle Studien wurden in den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführt. Die folgende Dosis wurde ebenfalls untersucht (72 μg) (65). Linaclotid ist ein Guanylatcyclase-C-Agonist, der die Konzentration von zyklischem Guanosinmonophosphat erhöht, was zu einer luminalen Chlorid- und Bicarbonatsekretion führt, wodurch die Darmflüssigkeit erhöht und der gastrointestinale Transit beschleunigt wird.

Die Verwendung von Linaclotid führt zu einer Erhöhung der Anzahl der CSBMs pro Woche (MD 1,37, 95 %-KI 1,07–1,95) und SBMs pro Woche (MD 1,97, 95 %-KI 1,59–2,36) und verbessert die Stuhlkonsistenz (MD 1,25, 95 %). CI 1,1–1,39 höher) und erhöht die Rate der globalen Linderung (RR 1,96, 95 % CI 1,63–2,35). Die Verwendung von Linaclotid könnte zu einem starken Anstieg der Ansprechraten im Vergleich zu Placebo führen (RR 3,14, 95 %-KI 1,68–5,88), nämlich 119 mehr pro 1.000 (von 38 auf 271 mehr). Bei Teilnehmern, die mit Linaclotid behandelt wurden, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie Durchfall haben, der zum Abbruch der Behandlung führt, im Vergleich zu Placebo möglicherweise dreimal höher (RR 3,35, 2,09–5,36), 83 mehr pro 1.000 (von 38 auf 154 mehr). Die Verwendung von Linaclotid könnte die PAC-QOL-Werte im Vergleich zu Placebo verbessern (64); Die Daten konnten jedoch nicht zusammengefasst werden.

Wir bewerteten die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die Ergebnisse zu CSBMs pro Woche, SBMs pro Woche, Stuhlform und globaler Linderung als hoch und für das Responder-Ergebnis und Durchfall als moderat (abstufung wegen Ungenauigkeit). Das Ergebnis schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurde aufgrund sehr schwerwiegender Ungenauigkeiten als niedrig eingestuft. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Linaclotid war mäßig.

Linaclotid ist ein Guanylatcyclase-C-Agonist, der von der FDA für die Behandlung von CIC in einer Dosis von 72 μg oder 145 μg täglich zugelassen ist. Die Tagesdosis von 290 μg ist für IBS-C zugelassen, da sich CIC und IBS-C überlappen und in der Praxis oft nicht unterscheidbar sind (66). Linaclotid ist auch in vielen anderen Ländern zugelassen. In IBS-C-Studien wurde gezeigt, dass Linaclotid die abdominalen Symptome wie Blähungen, Unwohlsein und Schmerzen lindert (67). Aufgrund seiner Wirkung auf Bauchbeschwerden, Schmerzen und Blähungen kann es bei Personen mit diesen gleichzeitig bestehenden Symptomen nützlich sein. Patienten sollten angewiesen werden, Linaclotid mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages ohne Nahrung einzunehmen. Linaclotid ist bei Personen mit bekannter oder vermuteter mechanischer GI-Obstruktion kontraindiziert.

Die Anwendung von Linaclotid kann mit Durchfall verbunden sein, was zu einem Absetzen oder einer Dosisreduktion führt. Dies kam jedoch nicht sehr häufig vor (in einer Studie brachen 4,7 % das Medikament wegen Durchfall ab) (68,69). In einer retrospektiven Analyse in einem großen Gesundheitssystem waren die häufigsten Gründe für einen Abbruch im ersten Jahr der Behandlung der Verlust der Wirksamkeit und Hindernisse beim Versicherungsschutz im Zusammenhang mit der Beschaffung von Nachbestellungen für Rezepte und nicht Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (70). Deskriptiv gesehen gab es in klinischen Studien keine eindeutigen Unterschiede in den Ergebnissen zwischen Personen über 65 Jahren, obwohl die Stichprobengröße zu klein war, um eine formale Analyse der altersbedingten Unterschiede in den Ergebnissen zu unterstützen.

Überlegungen zur Implementierung

In drei 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurde der Einsatz von Plecanatid zur Behandlung von CIC untersucht (71–73). Die untersuchte Plecanatid-Dosis betrug 3 mg/6 mg täglich und alle Studien wurden in den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführt. Plecanatid ist ein Guanylatcyclase-C-Agonist, der die Konzentration von zyklischem Guanosinmonophosphat erhöht, was zu einer luminalen Chlorid- und Bicarbonatsekretion führt, wodurch die Darmflüssigkeit erhöht und der gastrointestinale Transit beschleunigt wird.

Die gepoolten Daten zeigten, dass die Anwendung von Plecanatide bei Erwachsenen mit CIC zu einem Anstieg der Anzahl von CSBMs pro Woche (MD 1,1, 95 %-KI 0,85–1,35) und SBMs pro Woche (MD 1,66, 95 %-KI 1,37–1,94) führt. und verbessert die Lebensqualitätswerte. Die Interventionsgruppe hatte im Vergleich zu Placebo erhöhte Ansprechraten, definiert als ≥3 CSBMs pro Woche und ≥1 CBSM über dem Ausgangswert für ≥9 von 12 Wochen, einschließlich ≥3 der letzten 4 Wochen (RR 1,78, 95 %-KI 1,46–2,18). 88 mehr pro 1.000 (von 52 auf 134 mehr). Bei Teilnehmern, die mit Plecanatid behandelt wurden, wurde möglicherweise häufiger Durchfall gemeldet, der zum Abbruch der Behandlung führte (RR 5,39, 95 %-KI 2,40–12,11), 27 mehr pro 1.000 (von 9 auf 69 mehr). Die Verwendung von Plecanatid könnte die Stuhlkonsistenz basierend auf der Bristol Stool Form Scale im Vergleich zu Placebo verbessern (MD 0,83, 95 %-KI 0,6–1,05).

Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war hoch für die Endpunkte CSBM- und SBM-Häufigkeit und Lebensqualität und moderat für Durchfall, was zu einem Abbruch der Behandlung, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Stuhlform führte. Das Gremium stufte die Sicherheit dieser Ergebnisse aufgrund der Ungenauigkeit herab. Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Plecanatid war mäßig.

Plecanatide ist ein pH-abhängiger Guanylatcyclase-C-Agonist, der von der FDA für CIC in einer Dosis von 3 mg täglich mit oder ohne Nahrung zugelassen ist. Plecanatide ist in gleicher Dosierung auch für IBS-C zugelassen. Basierend auf indirekten Erkenntnissen aus IBS-C-Studien (74) kann Plecanatid möglicherweise eine positive Wirkung bei gleichzeitiger Linderung von Bauchschmerzen haben. Bei Personen, die Plecanatid anwenden, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für Durchfall, der zum Absetzen der Medikation führt. Das absolute Risiko erscheint jedoch gering (68). Deskriptiv gesehen gab es in klinischen Studien keine eindeutigen Unterschiede in den Ergebnissen zwischen Personen über 65 Jahren, obwohl die Stichprobengröße zu klein war, um eine formale Analyse der altersbedingten Unterschiede in den Ergebnissen zu unterstützen.

Überlegungen zur Implementierung

Fünf 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien untersuchten den Einsatz von Prucaloprid (2 mg täglich) zur Behandlung von CIC (75–79). Die Studien wurden in den Vereinigten Staaten, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum durchgeführt. Die 4-mg-Dosis wurde ebenfalls untersucht (75). Prucaloprid ist ein selektiver, hochaffiner 5-HT4-Agonist, der die Neurotransmission durch die enterischen Neuronen fördert und so den peristaltischen Reflex, die Darmsekrete und die GI-Motilität stimuliert.

Im Vergleich zu Placebo führte Prucaloprid zu einer erhöhten Anzahl von CSBMs pro Woche (MD 0,96, 95 %-KI 0,64–1,29). SBMs pro Woche wurden in keiner der eingeschlossenen Studien untersucht. Die Ansprechraten, definiert als ≥3 CSBMs pro Woche, waren in der Prucaloprid-Gruppe höher (RR 2,37, 95 % KI 1,97–2,85), mit 165 mehr Ansprechern pro 1.000 (Bereich 117–222 mehr). Ein alternativer Responder-Endpunkt, der als alternativer Endpunkt A gilt und als ≥3 CSBM pro Woche und ≥1 CBSM über dem Ausgangswert für ≥75 % der Studienwochen definiert ist, war in der Prucaloprid-Gruppe höher (RR 2,51, 95 %-KI 1,97–3,21). mit 109 mehr Respondern pro 1.000 (Bereich 70–160 mehr). Die Häufigkeit von Durchfällen, die zum Abbruch der Behandlung führten, könnte in der Prucaloprid-Gruppe höher sein als in der Placebo-Gruppe (RR 3,00, 95 %-KI 1,89–4,78). Das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war gering; Allerdings war das KI um die zusammenfassende Schätzung ungenau und beinhaltete ein mögliches erhöhtes Risiko. PAC-QOL, bei dem niedrigere Werte besser sind, verbesserte sich in 4 Studien in der Prucaloprid-Gruppe im Vergleich zu Placebo (MD 0,32 niedriger, 95 %-KI 0,41–0,23 niedriger). Die zur Beurteilung der Stuhlform verwendeten Definitionen und Skalen unterschieden sich in den einzelnen Studien erheblich und konnten nicht zusammengefasst werden. Eine globale Linderung wurde in 4 Studien berichtet und definiert als diejenigen, die der Meinung waren, dass die Behandlung äußerst oder ziemlich effektiv war, und die Ansprechraten waren in der Prucaloprid-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (RR 2,09, 95 %-KI 0,15–3,0).

Wir bewerteten die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die Endpunkte CSBM-Häufigkeit, Responderrate und alternativer Endpunkt A als hoch und für Durchfall als moderat, was zu Behandlungsabbruch, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Lebensqualität und globaler Linderung führte (aufgrund der geringen Ereignisraten und). breite CIs um die zusammenfassenden Schätzungen). Die Gesamtsicherheit der Evidenz für Prucaloprid war mäßig.

Für Prucaloprid, einen selektiven Agonisten der Serotonin-5-HT4-Rezeptoren, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich bei Erwachsenen und 1 mg täglich bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (d. h. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (80). Die Wirksamkeit bei Personen ab 65 Jahren ist vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation. Neben der Erhöhung der Stuhlfrequenz verbesserte Prucaloprid auch Verstopfungssymptome, Bauchsymptome, Lebensqualität und Zufriedenheit mit der Behandlung im Vergleich zu Placebo, bewertet mit dem PAC-Instrument (81). Vermutlich lassen sich diese Effekte zumindest teilweise durch die Fähigkeit von Prucaloprid erklären, die Amplitude von Kontraktionen mit hoher Amplitude im Dickdarm zu induzieren und zu erhöhen (73,82). Solche sich mit hoher Amplitude ausbreitenden Kontraktionen verbreiten den Dickdarminhalt (83).

Die häufigsten, im Allgemeinen vorübergehenden Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall (84). Bei den meisten Personen, die über Kopfschmerzen und Durchfall berichteten, trat diese Nebenwirkung innerhalb der ersten Behandlungswoche auf und verschwand in der Regel innerhalb weniger Tage. Fünf Prozent der Personen brachen Prucaloprid aufgrund von Nebenwirkungen ab. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen traten nicht häufiger auf als unter Placebo. In einer Sicherheitsdatenbank mit 4.476 Probanden unternahmen 4 Personen einen Suizidversuch und 2 vollendete Suizide, die beide mehr als einen Monat vor dem Ereignis Prucaloprid abgesetzt hatten. Das Etikett weist Patienten und Ärzte darauf hin, auf ungewöhnliche Stimmungs- und Verhaltensänderungen sowie Selbstmordgedanken zu achten. Es ist jedoch unklar, welcher Wirkmechanismus vorliegt und ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Anwendung von Prucaloprid und dem Suizidrisiko besteht (85). Es wurden keine drogenbedingten Risiken für Fehlgeburten, schwerwiegende Geburtsfehler oder negative Folgen für Mutter oder Fötus festgestellt. Prucaloprid ist bei Patienten mit Darmperforation oder -verschluss, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und toxischem Megakolon/Megarektum kontraindiziert.

Eine wichtige Einschränkung dieser Beweislage bestand darin, dass in klinischen Studien Interventionen für für den Patienten wichtige Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Verträglichkeit nicht einheitlich bewertet wurden. Wichtig ist, dass es zu den am häufigsten verwendeten CIC-Behandlungen wie Ballaststoffen, Lactulose, Senna und Docusat nur wenige Daten gab. Es gab auch Unterschiede bei der Definition von Einschlusskriterien, Wirksamkeit und Verträglichkeitsergebnissen sowie Unterschiede bei der akzeptablen Länge klinischer Studien durch die Aufsichtsbehörden im Laufe der Zeit. Die meisten der eingeschlossenen Studien verfolgten die Patienten kurzfristig, und die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Medikamente auf lange Sicht ist nicht gut untersucht. Zukünftige Forschung ist erforderlich, um die langfristige Sicherheit dieser Medikamente zu beurteilen und zu beurteilen, ob die Patienten im Laufe der Zeit eine Toleranz gegenüber diesen Medikamenten entwickeln. In unserer systematischen Überprüfung verglichen wir einzelne Medikamente mit Placebo-Armen und hatten nicht das Ziel, Informationen über die relative Wirksamkeit pharmakologischer Wirkstoffe zu erhalten. Die Netzwerk-Metaanalyse ist eine geeignete statistische Methode, um einen indirekten Vergleich mit einem gängigen Vergleichspräparat wie Placebo oder einer anderen aktiven Behandlung zu ermöglichen (8). Aus den genannten Gründen sollten die Leser jedoch darauf hingewiesen werden, dass indirekte Vergleiche nur darauf beschränkt sind, substanzielle Behauptungen über Überlegenheit oder Unterlegenheit zu untermauern, um Entscheidungen in Bezug auf Pflege oder Politik zu treffen.

Diese Leitlinie beschränkt sich auf die Abdeckung pharmakologischer Interventionen zur Behandlung von CIC bei ansonsten gesunden Erwachsenen und gilt nicht für pädiatrische Populationen oder für Personen, die schwanger sind oder an Opioid-induzierter Verstopfung oder bösartigen Erkrankungen leiden. Die Erkenntnisse zur Behandlung von Verstopfung während der Schwangerschaft wurden in einer aktuellen Veröffentlichung überprüft, in der die Sicherheit fast aller in dieser Leitlinie bewerteten pharmakologischen Wirkstoffe erörtert wird (86). In dieser Leitlinie werden anorektale Evakuierungsstörungen nicht untersucht, die in einer aktuellen ACG-Leitlinie (87) und einer AGA-Überprüfung (80) bewertet wurden. Wir haben auch nicht die Wirksamkeit von Ballaststoffen einschließlich Abführmitteln auf Fruchtbasis bei CIC bewertet, was in einer kürzlich durchgeführten systematischen Überprüfung bewertet wurde (8). Zu den anderen Interventionen, die in dieser Übersicht nicht berücksichtigt wurden, gehören Änderungen des Lebensstils, wie z. B. mehr Wasser und körperliche Aktivität, und andere pharmakologische Wirkstoffe, wie Elobixibat, Mizagliflozin, Naronaprid, Tegaserod, Tenapanor oder Velusetrag, oder die Wirksamkeit chirurgischer Eingriffe zur Behandlung von CIC . Wir haben die Evidenz zum Einsatz von Probiotika zur Behandlung von CIC nicht bewertet, sie wurde jedoch an anderer Stelle in einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit zusammengestellt (88). Obwohl wir die Kosten der in dieser Leitlinie bewerteten pharmakologischen Wirkstoffe während des Evidenz-Entscheidungsprozesses berücksichtigt haben, haben wir keine formalen Kostenwirksamkeitsanalysen durchgeführt und die Zielgruppe auf kürzlich veröffentlichte Evidenz verwiesen, die sich mit diesem Thema befasst (89). Es gab keinen Patientenvertreter im Leitlinienentwicklungsgremium, was eine Einschränkung für diese Studie darstellt.

Dieses Dokument bietet einen umfassenden Überblick über die verschiedenen rezeptfreien und verschreibungspflichtigen pharmakologischen Wirkstoffe, die für die Behandlung von CIC verfügbar sind. Die Leitlinien sollen als Vorlage für den Behandlungsansatz dienen und Ärzte sollten sich an einer gemeinsamen Entscheidungsfindung beteiligen, die auf den Präferenzen der Patienten sowie den Kosten und der Verfügbarkeit der Medikamente basiert. Obwohl die Empfehlungen in dieser Leitlinie auf verfügbaren Beweisen basierten, enthielten die Überlegungen zur Umsetzung Vorschläge aus der kollektiven Erfahrung des Expertengremiums und basierten möglicherweise nicht auf Beweisen. Die meisten der in diesem Leitliniendokument bewerteten Medikamente sind leicht verfügbar; Allerdings sind einige von ihnen immer noch nur in Markenformulierungen erhältlich, da es keine generischen Formulierungen gibt. Daher ist es wichtig, die Eigenkosten der Patienten zu berücksichtigen, die möglicherweise von der Verschreibungsdeckung durch verschiedene Versicherungspläne abhängen (89). Für einige Medikamente ist möglicherweise eine vorherige Genehmigung erforderlich (90). Das Tool zur klinischen Entscheidungsunterstützung ist auf der Website der AGA verfügbar.

Für die Entwicklung von Leitlinien werden erhebliche Ressourcen aufgewendet, und die Aktualisierung der Leitlinien ist ein anspruchsvoller Prozess. Zukünftige Aktualisierungen dieser Leitlinie werden von der Verfügbarkeit neuer Erkenntnisse zu den bestehenden und neuen Interventionen abhängen. Wir hoffen, die Fortschritte bei den technologischen Plattformen und Modellen der Leitlinienentwicklung in zukünftige Aktualisierungen einfließen zu lassen, ohne das aktuelle Leitliniendokument zu duplizieren oder zu reproduzieren.

Finanzielle Unterstützung:Keiner

Mögliche konkurrierende Interessen: LC war Mitglied der wissenschaftlichen Beiräte von Ardelyx, Atmo, Immunic, Ironwood und Mauna Kea Technologies; war als Berater für Bausch Health und Trellus Health sowie als Redner für Ironwood tätig; hat Forschungsunterstützung vom National Institute of Health, Arena, AnX Robotica, Ironwood und Vanda Pharmaceuticals erhalten; und verfügt über Aktienoptionen bei ModifyHealth und Trellus Health. WDC war als Berater für AbbVie, Ardelyx, Biomerica, Ironwood, Isothrive, QOL Medical, Nestle, Phathom Pharmaceuticals, Redhill, Salix/Valeant, Takeda und Vibrant tätig; hat Forschungsstipendien von FDA, NIH, Commonwealth Diagnostics, QOL Medical und Salix erhalten; ist Vorstandsmitglied bei ACG, GI on Demand, der International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders (IFFGD) und der Rome Foundation; hält Patente für die digitale Manometrie und das rektale Ausstoßgerät; und verfügt über Aktienoptionen in Coprata, Dieta, Kiwi Bioscience, ISOThrive und Modify Health. CVA war als Berater für Owlstone Medical tätig; und verfügt über Aktienoptionen von My Total Health und Owlstone Medical. AEB erhält Lizenzgebühren aus einem für Medispira Medical Technologies geschaffenen Patent. LAH hat AbbVie/Ironwood, Alyman und Takeda beraten. EDS war außerhalb des Rahmens der aktuellen Arbeit als Berater für Salix, Mahana, Ardelyx, Takeda, GI Supply und Neuraxis tätig. Er besitzt ein Patent auf das rektale Ausstoßgerät. AJL hat Vibrant und Mylan beraten; besitzt Anteile an Johnson & Johnson und Bristol Meier & Squibb; und erhielt Forschungsunterstützung von Takeda, Vanda, Shire und Biomerica. Die anderen Autoren haben keine finanziellen Konflikte offenzulegen.

Wir danken Claire Neumann, Stephanie M. Demian, Jenny Castano und Nelly Ahmet für ihre Hilfe bei der Koordination der Arbeit für diese gemeinsame Leitlinie.

Faser; Polyethylenglykol; Magnesiumoxid; Lactulose; dokumentieren; Bisacodyl; Senna; Natriumpicosulfat; Lubiproston; Linaclotid; Plecanatid; Prucaloprid