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May 17, 2023

Vielfältige Synthese von α

Band Nature Communications

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 4759 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Amine und Alkohole mit einem vollständig substituierten α-Kohlenstoff sind Strukturen von großem Wert für die organische Synthese und die Wirkstoffentwicklung. Während herkömmliche Methoden zur Herstellung dieser Motive häufig auf enantioselektiven Reaktionen zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen beruhen, wird hier eine desymmetrische Methode entwickelt, bei der einer der Ester leicht zugänglicher α-substituierter α-Amino- und -oxymalonsäureester selektiv hydrosilyliert wird. Die Desymmetrisierung wird durch eine Reihe zweikerniger Zinkkatalysatoren mit von Pipecolinol abgeleiteten vierzähnigen Liganden ermöglicht und kann eine Vielzahl von Heteroatomsubstituenten aufnehmen, darunter sekundäre Amide, tertiäre Amine und Ether unterschiedlicher Größe. Die polyfunktionalisierten Reduktionsprodukte wiederum lieferten schnelle Ansätze für enantiomerenangereicherte stickstoff- und sauerstoffhaltige Moleküle, darunter Dipeptide, Vitaminanaloga und natürliche Metaboliten.

Amine und Alkohole mit einem tetrasubstituierten α-Kohlenstoff sind weit verbreitete Strukturfragmente in bioaktiven natürlichen Metaboliten, einschließlich Alkaloiden, Polyketiden und Terpenoiden1,2. Diese vollständig substituierten Kohlenstoffe können auch der Arzneimittelentwicklung zugute kommen, indem sie zu einer erhöhten Strukturvielfalt und Lipophilie führen und gleichzeitig den unerwünschten enzymatischen Abbau blockieren3,4. Infolgedessen wurden kontinuierlich Anstrengungen unternommen, um α-tertiäre Amine und tertiäre Alkohole, insbesondere ihre polyfunktionalisierten Derivate wie Aminosäuren, Hydroxyester und Diole, auf effiziente und stereoselektive Weise aufzubauen. Herkömmliche Methoden zum Zugang zu diesen chiralen Motiven basieren häufig auf flächenselektiven Bindungsbildungsreaktionen planarer Substrate und Zwischenprodukte, einschließlich nukleophiler Addition an Ketone oder Imine5,6,7,8, elektrophiler Oxidation oder Aminierung9,10 sowie Substitutionsreaktionen von Sauerstoff oder Stickstoff -tragende Nukleophile11,12 und Umlagerungsreaktionen13 (Abb. 1a). Jüngste Fortschritte in der Übergangsmetall- und enzymatischen Katalyse haben auch die asymmetrische Aminierung und Oxidation tertiärer C-H-Bindungen ermöglicht, um diese α-tetrasubstituierten Strukturen zu erzeugen14,15.

a Synthese chiraler α-tertiärer Amine und tertiärer Alkohole. Nu-Nukleophil, E-Elektrophil. b Reduktive Desymmetrisierung von Amino- und Oxymalonsäureestern (diese Arbeit). Die prochiralen Amin- und Alkoholsubstrate der Desymmetrisierung können einfach und modular aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien 1–3 hergestellt werden. M Metall, LG verlässt die Gruppe.

Kürzlich gelang uns die reduktive Desymmetrisierung von vollständig durch Kohlenstoff-16,17 und Halogen substituierten18 Malonsäureestern unter Verwendung einer Reihe zweikerniger Zinkkomplexe mit einem vierzähnigen Liganden. Man geht davon aus, dass die Einbeziehung von Amino- und Oxymalonsäureestern in dieses Desymmetrisierungsparadigma19,20 eine schnelle und vielfältige Synthese von enantiomerenangereicherten α-tertiären Aminen und tertiären Alkoholen ermöglichen würde, da diese Diestersubstrate (4 und 5) schnell und modular hergestellt werden können aus kostengünstigen Amino-, Brom- und Ketomalonsäureestern (1–3) über einfache Substitutions- und Additionsreaktionen (Abb. 1b). Dennoch sind mit diesen stickstoff-/sauerstoffhaltigen Substraten zusätzliche Herausforderungen verbunden. Erstens können koordinierende und/oder saure Stickstoff-/Sauerstoffsubstituenten im Gegensatz zu inerten Alkyl- und Arylgruppen den bimetallischen Katalysator deaktivieren, der sowohl ein Lewis-saures als auch ein Brønsted-basisches Zinkzentrum enthält21. Zweitens, da die Enantioselektion der Desymmetrisierung auf den Größenunterschied zwischen zwei α-Substituenten hinausläuft, war ein Paar Kohlenstoffsubstituenten unterschiedlicher Größe (z. B. Phenyl vs. Methyl) oft Voraussetzung für eine hoch stereoselektive Hydrosilylierung zu quartären Stereozentren16,17. Im Vergleich dazu würde ein breites Spektrum von Amino- und Oxymalonsäureestern Katalysatoren erfordern, die Heteroatomsubstituenten unterschiedlicher Form und Größe, wie Ether, Amide und Alkylamine, aufnehmen, um unterschiedliche Kohlenstoffseitenketten (z. B. kleine Kohlenstoffsubstituenten gegenüber großen Heteroatomsubstituenten und umgekehrt) zu kontrastieren umgekehrt). Drittens hängt die synthetische Anwendung der Desymmetrisierungsprodukte stark vom Derivatisierungspotential der Stickstoff-/Sauerstoffsubstituenten ab. Daher ist die Auswahl von Schutzgruppen für Amine und Alkohole, die robust sind und unter milden Bedingungen entfernt werden können, nicht trivial.

In dieser Arbeit zeigen wir, dass eine Reihe von Pipecolinol-abgeleiteten vierzähnigen Liganden verschiedene Arten von Stickstoff-/Sauerstoff-substituierten Malonsäureestern aufnehmen können, um die enantiomerenangereicherten Hydrosilylierungsprodukte zu liefern. Während ähnliche Malonsäureester bereits zuvor desymmetrisiert wurden, waren diese Transformationen intramolekular und in den meisten Fällen wurden nur chirale Heterocyclen zugänglich22,23,24,25. Im Vergleich dazu bietet die reduktive und intermolekulare Desymmetrisierung mit dem resultierenden β-Hydroxyester-Motiv und den Heteroatom-Substituenten ein großes Anwendungspotenzial. Während beispielsweise das Desymmetrisierungsprodukt von Aminomalonat (6) als hochfunktionalisierte Aminoalkohole/-ester und Serinderivate angesehen werden kann, können Oxymalonsäureester (5) zu sauerstoffreichen chiralen Molekülen wie Diolen und Glycerinsäuren (7) führen. Da die Amino- und Oxysubstituenten außerdem nicht an der Hydrosilylierung beteiligt sind, wird eine breite Palette davon erhalten, einschließlich Ether, Amine und Amide. In Verbindung mit einer großen Sammlung kompatibler Seitenketten (z. B. R1) wird die Vielfalt der über die Desymmetrisierung zugänglichen Strukturen weiter erweitert und die Derivatisierung nach der Reduktion zu chiralen stickstoff- und sauerstoffhaltigen Molekülen höherer Komplexität erleichtert.

Wir begannen unsere Forschung mit einem Aminomalonester, der mit einer gemeinsamen Benzoyl-Schutzgruppe ausgestattet war (Abb. 2a, 8). Leider ergaben Reaktionen mit Prolinol-basierten L1 und L2, zwei bevorzugten Liganden für vollständig kohlenstoffsubstituierte Malonsäureester22, kein Desymmetrisierungsprodukt. Andererseits hat das Aminomalonat eine ähnliche Vorliebe für vierzähnige Liganden wie Halomalonester18, da Pipecolinol-Liganden (L3–L5), insbesondere solche mit einem Paar 3,5-disubstituierter Arylgruppen (L4 und L5), die Reaktivität von wiederbelebten Hydrosilylierung. Ebenso wichtig ist die sterische Hinderung des achiralen Gem-Diaryl-Motivs (d. h. Ar1). Der Austausch von 1-Naphathyl durch eine bloße Phenylgruppe (L6) hemmt die Reduktion weitgehend, doch der Ersatz durch 3,5-Di-tert-butylphenyl (L7) führt zu einem ähnlichen Grad an Enantiokontrolle. Obwohl ortho-substituierte Aryle (L8 und L9) im Vergleich zu kondensierten Naphthylen eine mäßig bessere Leistung erbrachten, verbesserte ein methyliertes 7-Indolyl-Motiv (L10) sowohl die Ausbeute als auch die Enantioselektivität deutlich.

a Optimierung des Ligandengerüsts. Sofern nicht anders angegeben, wurde die Desymmetrisierung unter Verwendung von 8 (0,1 mmol), (MeO)3SiH (0,3 mmol), vierzähnigem Liganden (5 Mol-%) und ZnEt2 (10 Mol-%) in Toluol bei −10 °C für 24 Stunden durchgeführt. Die Ausbeuten wurden anhand von Roh-NMR-Spektren nach der Aufarbeitung und ee-Werten durch chirale HPLC-Analyse des isolierten Produkts bestimmt. Bz Benzoyl, ee-Enantiomerenüberschuss, nr keine Reduktion, na nicht verfügbar und aufgrund geringer Ausbeute nicht bestimmt. b Untersuchung von sechs repräsentativen Amino- und Oxyamlonsäureestern. Die absolute Konfiguration von 9 wurde durch Vergleich mit einer bekannten N-Boc-geschützten α-Aminosäure nach Hydrolyse und Schutz bestimmt. Die absolute Konfiguration von 10 wurde durch Vergleich mit einer bekannten Verbindung nach Umesterung zu Methylester bestimmt. Die absolute Konfiguration von 12 wurde durch Vergleich mit chiraler Citramalsäure nach einer Derivatisierungssequenz bestimmt (siehe ergänzende Abbildung 255). Die absolute Konfiguration von 13 wurde durch Vergleich mit einer bekannten Verbindung nach Entschützung des Methylethers bestimmt. Bn-Benzyl.

Um eine flexible desymmetrische Synthese zu entwickeln, die verschiedene Kohlenstoffseitenketten von Malonsäureestern berücksichtigt, haben wir gleichzeitig sechs repräsentative Kategorien von Substraten identifiziert und getestet (Abb. 2b). Neben der Benzoyl-Schutzgruppe (Kat. I) wurden auch Malonsäureester mit einem Dibenzylamin-Motiv (Kat. II) einbezogen, da erwartet wird, dass das sperrige tertiäre Amin für eine gute Enantioselektivität einen starken Kontrast zu kleinen Kohlenstoffsubstituenten (z. B. C1–C3) bildet. Aus dem gleichen Grund wurden auch beide Malonsäureester mit einer großen p-Methoxyphenylether26,27,28 (Kat. IV) bzw. einer kleinen Methoxygruppe (Kat. V) untersucht. Diese Kategorien wurden alle erfolgreich desymmetrisiert, indem eine Reihe von 3,5-Di-tert-butylphenyl-substituierten Pipecolinol-Liganden mit leicht unterschiedlichen achiralen Seitenarmen (L7, L9 und L10) verwendet wurden. Darüber hinaus sind auch zyklische Amine (Kat. III) und Ether (Kat. VI) kompatibel und ergeben enantiomerenangereicherte Heterozyklen mit eingebettetem tetrasubstituiertem Stereozentrum. Es ist erwähnenswert, dass die bestimmte absolute Konfiguration dieser Desymmetrisierungsprodukte (dh 9, 10, 12 und 13) den Größenunterschied zwischen zwei Substituenten von Malonsäureestern als dominanten Faktor der Enantioselektion durch den zweikernigen Zinkkatalysator bestätigt.

Die Untersuchung des Substratumfangs konzentriert sich auf diese sechs Substratklassen. Es wurde festgestellt, dass das Benzoylamino-Motiv mit Alkylketten unterschiedlicher Länge und Form (15–19) übereinstimmt, um stereoselektiv strukturell unterschiedliche α-tertiäre Amine zu ergeben (Abb. 3). Anhängende funktionelle Gruppen wie Olefin (20), Alkenylbromid (21), Acetal (22), cyclischer Ether (23) und Thioether (24) sind alle kompatibel und sollen die weitere Derivatisierung der chiralen Amine unterstützen. Substituierte Aryl- und Heteroaryleinheiten (25–29) werden ebenfalls toleriert. Insbesondere Arylester- (28) und Nitromotive (29), zwei funktionelle Gruppen, von denen bekannt ist, dass sie eine Hydrosilylierung eingehen29, blieben während der Desymmetrisierung intakt, was die hohe Chemoselektivität des Zinkkatalysators zeigt. Die hervorragende Kompatibilität mit funktionellen Gruppen ermöglichte uns auch den Zugang zu polyfunktionalisierten Derivaten von Biomolekülen wie DOPA (30) und Tryptophan (31). Wenn ein tert-Butylester (32) oder ein Carbamat (33) angefügt wurde, können enantiomerenangereicherte Homoglutaminsäure- und Ornithin-Analoga erzeugt werden, und diese Moleküle können als chemisch differenzierte 1,6-Diester bzw. 1,4-Diamin verwendet werden. Es ist erwähnenswert, dass die desymmetrische Hydrosilylierung sogar auf Dipeptide (34–36) angewendet werden kann und Zinkkatalysatoren mit entgegengesetzter Konfiguration verwendet werden können, um beide Isomere (35 und 36) mit guter Diastereoselektivität von einem chiralen Substrat aus zu erhalten. Im Vergleich zu primären Alkylgruppen ergab der Pipecolinol-Ligand eine schlechte Enantiokontrolle für Malonsäureester mit einem sekundären Alkyl- oder Arylmotiv (37–39). In diesen Fällen kann das Prolinol-Gegenstück von L10 (L11) die Enantioselektivität verbessern, wahrscheinlich aufgrund des kleineren fünfgliedrigen Aminoalkohols, der eine geräumigere Katalysatortasche bietet. Interessanterweise veränderte der Ligandenwechsel auch die Konfiguration des Hydrosilylierungsprodukts, was auf zwei unterschiedliche Arten der Enantiokontrolle zwischen Katalysatortaschen hinweist, die von Prolinolen und Pipecolinolen abgeleitet sind.

Sofern nicht anders angegeben, wurde die Desymmetrisierung unter Verwendung von Aminomalonester (0,3 mmol), (MeO)3SiH (0,9 mmol), vierzähnigem Liganden (L7, L9, L10 oder L11, 5 Mol-%) und ZnEt2 (10 Mol-%) durchgeführt Toluol bei −10 °C. Die gezeigten Ausbeuten waren isolierte Ausbeuten und die ee-Werte wurden durch chirale HPLC-Analyse isolierter Produkte bestimmt. Die dr-Werte von 35 und 36 wurden durch Roh-NMR bestimmt. dr Diastereomerenverhältnis.

Dibenzylamin-substituierte Malonsäureester (Kat. II) können auch verschiedene Alkylgruppen aufnehmen. Aufgrund der schwierigen Substitution des sperrigen Dialkylaminomalonats durch große Elektrophile (z. B. 43) ist der Anwendungsbereich jedoch auf kleine Motive wie Ethyl (40), Allyl (41) und Propargyl (42) beschränkt. Zyklische Aminogruppen wie Morpholin (44), Piperidin (45) und Piperazin (46) sind geeignete Substituenten, die die Synthese enantiomerenangereicherter Amine ermöglichen, die diese pharmazeutisch relevanten Motive enthalten30,31. Andererseits ergab die Untersuchung zyklischer Aminomalonsäureester (Kat. III) als Desymmetrisierungssubstrate eine vielfältige Palette von Stickstoffheterocyclen mit eingebettetem tetrasubstituiertem Kohlenstoff, einschließlich nichtnatürlicher Prolinol- (11 und 47) und Pipecolinol- (48) Derivate. Die Allgemeingültigkeit der desymmetrischen Methode wurde durch die stereoselektive Synthese chiraler Lactame unterschiedlicher Ringgrößen weiter demonstriert (49–52). Bemerkenswert ist, dass alle diese heterozyklischen Produkte von Natur aus polyfunktionalisiert sind und eine Vielzahl funktioneller Gruppen aufweisen, von denen erwartet wird, dass sie die Derivatisierung nach der Reduktion zu komplexeren Strukturen erleichtern.

Die Desymmetrisierung erfolgte auch an einer vielfältigen Bibliothek von Oxymalonsäureestern (Abb. 4a). Verschiedene Alkylgruppen wie Methyl (12), Ethyl (53), Allyl (54) und Propargyl (55) passen gut zu großen p-Methoxyphenylethern (Kat. IV) und ergeben entsprechende maskierte Alkohole mit ausgezeichneter Enantioselektivität. Dennoch ergab das Isopropyl-substituierte Substrat 56 kein Desymmetrisierungsprodukt. Im Vergleich dazu sind sowohl sekundäre (13, 57 und 58) als auch tertiäre (59–61) Alkylmotive größerer Größe besser mit einer Methoxygruppe gepaart (Kat. V). Die geringe Größe des Methylethers ermöglichte auch die Aufnahme großer und starrer Arene (62–64), einschließlich solcher mit einem ortho-Substituenten (63) oder einem kondensierten Ring (64). Interessanterweise haben wir Silylether erfolgreich als spurlose Schutzgruppe bei der Desymmetrisierung eines vinylsubstituierten Malonsäureesters eingesetzt und die Trimethylsilyleinheit wurde während der Aufarbeitung leicht entfernt, um den Glycerinester 66 zu ergeben. Darüber hinaus kann der zweikernige Zinkkatalysator zyklische Ether aufnehmen (Kat. VI) verschiedener Formen und desymmetrisieren die Diester, um chirales Hydrobenzofuran (14), Chroman (67) und Isochroman (68) zu ergeben. Wir haben auch versucht, die Hydrosilylierungsreaktion auf andere asymmetrische Umwandlungen als die Desymmetrisierung sowie auf Substrate außer Malonsäureestern auszudehnen (Abb. 4b). Die kinetische Racematspaltung von Oxymalonamat 69 verlief reibungslos und ergab ein Paar aus enantiomerenangereichertem Ausgangsmaterial und β-Hydroxyamid (70) mit einem moderaten s-Faktor. Andererseits waren Glutarsäureester (z. B. 71) jedoch unreaktiv, was auf die Notwendigkeit eines 1,3-Dicarbonyl-Motivs hindeutet, damit der zweikernige Katalysator wirken kann.

a Anwendungsbereich von Oxymalonsäureestern für die desymmetrische Hydrosilylierung. Sofern nicht anders angegeben, wurde die Desymmetrisierung unter Verwendung von Oxymalonsäureester (0,3 mmol), (MeO)3SiH (0,9 mmol), L9 (5 Mol-%) und ZnEt2 (10 Mol-%) in Toluol bei 0 °C durchgeführt. Die gezeigten Ausbeuten waren isolierte Ausbeuten und die ee-Werte wurden durch chirale HPLC-Analyse isolierter Produkte bestimmt. TMS-Trimethylsilyl, PG-Schutzgruppe. aDie ee-Werte wurden nach einer Veresterung mit Benzoylchlorid bestimmt. b Kinetische Racematspaltung von Oxymalonsäureestern und versuchter Desymmetrisierung von Diethylglutarat. s, s Faktor der kinetischen Auflösung.

Anschließend wurde die Anwendung der Desymmetrisierung zum Zugang zu bioaktiven Molekülen untersucht. Wir haben zunächst gezeigt, dass der Methyl- und der p-Methoxyphenylether unter Verwendung von Bortribromid bzw. Cerammoniumnitrat problemlos entschützt werden können (Abb. 5a)32. In Verbindung mit einer Cyanierung und Hydrolyse ermöglichte die Entfernung der Etherschutzgruppe auch eine kurze Synthese der chiralen Citramalsäure (74) aus dem Desymmetrisierungsprodukt 12. Es wurde jedoch gezeigt, dass Äpfelsäurederivate über die Epoxidierung und Cyanierung des Desymmetrisierungsprodukts zugänglich sind Bei den Chlor-/Brommalonsäureestern in unserer vorherigen Studie18 war die Unterscheidung zwischen Methyl und Halogen schlecht, sodass Citramalsäure grundsätzlich nicht mit hoher Enantioselektivität erzeugt werden konnte. Andererseits waren bei der Reaktion mit einem Isothiocyanat sowohl das Amin als auch der Ester von Prolinol 11 beteiligt, wodurch schnell der kondensierte Ring von Macahydantoin B (75) entstand (Abb. 5b)33.

a Entschützung von Ethern und Synthese von Citramalsäure. Ts Toluolsulfonyl, CAN Cerammonnitrat, Pyrpyridin. b Hydrierende Schutzgruppenentfernung von Benzylamin und Synthese von Macahydantoin B. c Ein Desymmetrisierungsansatz im Spätstadium für Conagenin. Ac-Acetyl, HOBt 1-Hydroxybenzotriazol, EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid. d Synthese von chiralem Trolox durch Desymmetrisierung von cyclischem Malonsäureester. TBS tert-Butyldimethylsilyl, Ms Methansulfonyl, TCDI Thiocarbonyldiimidazol, DMAP 4-Dimethylaminopyridin, AIBN Azobisisobutyronitril, TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid.

Wir haben auch einen desymmetrischen Ansatz für Conagenin entwickelt (Abb. 5c). Berichtete Zugangsmöglichkeiten zu diesem wichtigen Immunmodulator hängen häufig von der Bildung einer Amidbindung zwischen der chiralen Säure 77 und dem α-Methylserinderivat 76 ab, einem Baustein, dessen stereoselektive Synthese nicht trivial ist34. Im Gegensatz dazu verwendeten wir eine Desymmetrisierungsstrategie im Spätstadium, bei der das Stereozentrum am Methylserinrest direkt auf einem Malonsäureester (79) aufgebaut wurde, der leicht aus einer bekannten Säure35 (78) und im Handel erhältlichem Aminomalonat 1 hergestellt werden konnte. Vorausgesetzt, dass das Hydrosilylierungssubstrat ( 79) vier Ester und ein Amid enthält, zeigt der Ansatz deutlich die gute Orts-, Chemo- und Stereoselektivität des zweikernigen Zinkkatalysators. Eine ähnliche Malonat-basierte Synthese von Trolox36,37,38 (86), einem wasserlöslichen Antioxidans, wurde ebenfalls erfolgreich umgesetzt (Abb. 5d). In diesem Fall wurde ein cyclischer und etherischer Diester (83) aus dem bekannten Lacton 8139 und dem Brommalonsäureester 2 hergestellt, gefolgt von Desymmetrisierung und Desoxygenierung, um den chiralen Chromankern (85) zu erzeugen.

Während dieser Studie und unserer vorherigen Untersuchung von Ligandengerüsten16,17,18 wurde festgestellt, dass von Prolinol (z. B. L11) und Pipecolinol abgeleitete (z. B. L9) vierzähnige Liganden dominante Hydrosilylierungsprodukte mit entgegengesetzter Konfiguration ergeben (Abb. 6, 92). und 93). Wir schlagen vor, dass der Wechsel der Enantioselektion auf die unterschiedliche Konformation von Pyrrolidin und Piperidin zurückzuführen ist. Wie in ähnlichen Komplexen40 beobachtet, zeigt das sperrige Diarylmethanol-Motiv des Prolinols in 88 angeblich von der Hüllebene weg und bildet eine hohe Barriere für die Katalysatortasche (dh den rechten vorderen Bereich von 90). Wenn der Malonester eine verbrückte Chelatbildung41,42 mit dem zweikernigen Zinkkatalysator eingeht, würde die Bisarylgruppe den größeren Substituenten des Substrats an die Rückseite des Katalysators drängen, und der verbleibende Ester in 90 wird selektiv hydrosilyliert, was vermutlich durch die erleichtert wird Triarylmethoxid über einen Sechsring-Übergangszustand. Im Pipecolinol-basierten Komplex (89) verringert die bevorzugte diquatoriale Konformation des sechsgliedrigen Rings jedoch die Abschirmung des Bis-Aryl-Motivs am Zinkzentrum (d. h. im rechten vorderen Bereich von 91) erheblich. Während RL immer noch nach hinten gerichtet ist, um die Abstoßung zu verringern (91), wird das Alkoxid auf der rechten Seite stärker exponiert, um die Hydrosilylierung zu vermitteln.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass von Prolinolen und Pipecolinolen abgeleitete Liganden Hydrosilylierungsprodukte mit entgegengesetzter Konfiguration ergeben (92 und 93). Es wird angenommen, dass die ausgeprägte Stereoselektivität auf die unterschiedlichen Katalysatortaschen zurückzuführen ist. Im Modell des von Prolinol abgeleiteten Liganden (88 und 90) würde das sperrige Diarylmotiv des Prolinols den großen Substituenten des Malonesters nach hinten abstoßen und den rechten vorderen Bereich in 90 blockieren. Daher findet die Hydrosilylierung am statt linker Ester. Unterdessen würde die Stuhlkonformation des Pipecolinols die Barriere des rechten vorderen Bereichs in 91 deutlich senken. Während der größere Substituent immer noch nach hinten zeigt, wird die Hydrosilylierung durch das stärker exponierte Alkoxid auf der rechten Seite vermittelt. RL größerer Substituent, RS kleinerer Substituent.

Zusammenfassend haben wir eine asymmetrische Synthese von α-tetrasubstituierten Aminen und Alkoholen über die Desymmetrisierung von Malonsäureestern entwickelt. Dieser Ansatz nutzt die einfache Herstellung heteroatomsubstituierter Malonsäureester und verbindet sie mit dem hohen Derivatisierungspotenzial der polyfunktionalisierten Hydrosilylierungsprodukte. Die Verwendung des von Pipecolinol abgeleiteten und vierzähnigen Ligandengerüsts mit einem Paar Di-tert-butylphenyl-Gruppen ermöglicht den Einschluss von Substraten mit einem vielfältigen Spektrum an funktionellen Amino- und Oxygruppen. Dadurch konnten Malonsäureester-basierte Synthesen schnell und stereoselektiv auf natürliche Metaboliten und bioaktive Moleküle zugreifen.

In einen ofengetrockneten 10-ml-Rundkolben mit Rührstab wurde L10 (45,0 mg, 0,05 mmol) gegeben, dann wurde der Kolben mit einem Gummiseptum verschlossen und dreimal evakuiert/neu mit Stickstoff gefüllt. Frisch destilliertes Toluol (1 ml) wurde mit einer Spritze in den Kolben gegeben und die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Diethylzink (0,10 ml, 1,0 M Lösung in Hexan, 0,10 mmol) wurde langsam mit einer Spritze in den Kolben gegeben. Die resultierende Katalysatorlösung wurde vor der Verwendung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

In ein separates ofengetrocknetes 5-ml-Schlenk-Röhrchen mit Rührstab wurde Aminomalonester (0,30 mmol, 100 Mol-%) gegeben, mit einem Gummiseptum verschlossen und dreimal evakuiert/neu mit Stickstoff gefüllt. Trimethoxysilan (110 mg, 0,90 mmol, 300 Mol-%) und frisch destilliertes Toluol (2,7 ml) wurden über eine Spritze zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, während 0,3 ml Katalysatorlösung über eine Spritze zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden lang bei −10 °C gerührt und mittels Dünnschichtchromatographie überwacht. Nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurden 0,2 ml Triethylamintrihydrofluorid tropfenweise zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken. Die Mischung wurde mit 5 ml Diethylether verdünnt und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch ein kurzes Kieselgelkissen filtriert und langsam mit Diethylether eluiert (da das verbleibende Triethylamintrihydrofluorid mit Kieselgel unter Freisetzung von Wärme reagiert). Das Filtrat wurde eingedampft und durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um das Desymmetrisierungsprodukt zu ergeben.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Papier und seinen ergänzenden Informationen verfügbar.

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Wir danken der National Natural Science Foundation of China (Nr. 22171238, ZH), dem Research Grants Council of Hong Kong (Nr. 27301821, ZH) und der University of Hong Kong für finanzielle Unterstützung. Wir bedanken uns für die finanzielle Unterstützung des Labors für synthetische Chemie und chemische Biologie im Rahmen des Health@InnoHK-Programms, das von der Innovations- und Technologiekommission der Regierung der HKSAR ins Leben gerufen wurde. Frau J. Yip und Frau B. Yan danken für Massenspektroskopie bzw. NMR-Spektroskopie.

Staatliches Schlüssellabor für synthetische Chemie, Fachbereich Chemie, Universität Hongkong, Hongkong, China

Haichao Liu, Vincent Ho Man Lau, Pan Xu, Tsz Hin Chan und Zhongxing Huang

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ZH konzipierte und gestaltete das Projekt. HL, VHML, PX, THC und ZH führten die Experimente durch und analysierten die Daten. HL und ZH haben das Manuskript geschrieben.

Korrespondenz mit Zhongxing Huang.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Ye Zhu und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, H., Lau, VHM, Xu, P. et al. Vielfältige Synthese von α-tertiären Aminen und tertiären Alkoholen durch desymmetrische Reduktion von Malonsäureestern. Nat Commun 13, 4759 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1

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Eingegangen: 11. April 2022

Angenommen: 03. August 2022

Veröffentlicht: 13. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1

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