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Nov 21, 2023

Einführung von Polyethylenglykol (PEG)

Synthese von PEG PEG kann durch anionische Polymerisation von Ethylen synthetisiert werden

Synthese von PEG

PEG kann durch anionische Polymerisation von Ethylenoxid und beliebigen Hydroxyl-Initiatoren synthetisiert werden. Die Hydroxylgruppe könnte aus Wasser, Ethylenglykol oder anderen Diolen stammen. Sie können auch durch ringöffnende Polymerisation aus Epoxyethan abgeleitet werden. Normalerweise erzeugt der Polymerisationsprozess eine Familie von PEG-Molekülen mit einer breiten Gaußschen Molekulargewichtsverteilung. PEG trägt nur zwei funktionelle Gruppen, was den Spielraum für eine weitere Derivatisierung mit anderen Resten oder Zielliganden einschränkt. Daher sind kommerzielle PEGs mit unterschiedlichen Polymerisationsgraden und aktivierten funktionellen Gruppen erhältlich.

PEG-Eigenschaften

PEG ist bekannt für seine hohe Strukturflexibilität, Biokompatibilität, Amphiphilie, das Fehlen jeglicher sterischer Hindernisse und seine hohe Hydratationskapazität. PEG ist in Wasser, Ethanol und vielen anderen organischen Lösungsmitteln wie DMF, Dichlormethan, Toluol, Acetonitril, Acrylnitril usw. löslich. Es weist eine geringe Toxizität auf und kann intakt entweder über die Nieren (für PEGs < 30 kDa) oder über den Stuhl (für PEGs > 20 kDa) aus dem Körper ausgeschieden werden. Darüber hinaus ist PEG auch nicht reizend und hitze-, säure- und alkalibeständig, sodass es in verschiedenen pharmazeutischen Anwendungen weit verbreitet eingesetzt werden kann.

Produkte der PEG-Serie haben je nach Molekulargewicht (Mw) unterschiedliche Eigenschaften. Vom Aussehen her sind PEG mit einem Mw von 200–700 bei Raumtemperatur normalerweise flüssig, und solche mit einem Mw > 700 verändern sich allmählich von halbfest zu weichen Feststoffen (Mw zwischen 1000–2000) und schließlich zu harten kristallinen Feststoffen (Mw > 2000). Andererseits nehmen mit zunehmendem Mw die Wasserlöslichkeit, der Dampfdruck, die Wasseraufnahme und die Löslichkeit von PEG in organischen Lösungsmitteln entsprechend ab, während der Gefrierpunkt, die relative Dichte, der Flammpunkt und die Viskosität entsprechend ansteigen. Die folgende Tabelle listet kurz einige Eigenschaften von PEG-Produkten mit unterschiedlichem Mw auf.

PEG und PEG-Derivate

PEG-NHS-Ester; PEG-Aldehyd; PEG-Maleimid; PEG-Hydrazid; PEG-Amin; PEG-Alkin; PEG-Azid; PEG-Vinylsulfon; PEG-Thiol.

PEG, ein Polyether-Grundgerüstpolymer, wird durch Ringöffnungspolymerisation von Ethylenoxid synthetisiert, wobei in den häufigsten Fällen Methanol oder Wasser als Initiator verwendet wird. Die Reaktion ergibt Produkte mit einer oder zwei Hydroxylgruppen am Ende der Kette, die als Monomethoxy-PEG (mPEG-OH) bzw. Diol-PEG (HO-PEG-OH) bezeichnet werden (Abb. 2).

Die einzelne Hydroxylgruppe im Fall der Methoxyform oder die beiden im Fall von PEG-Diol können durch verschiedene Aktivierungsstrategien so modifiziert werden, dass sie gegenüber verschiedenen chemischen Gruppen reaktiv sind. Heutzutage sind eine Reihe aktivierter PEGs im Handel erhältlich. Diese Derivate sind üblicherweise monofunktional, entweder in ihrer linearen oder verzweigten Struktur. Die chemischen Strukturen mehrerer wichtiger PEG-Derivate sind in Abbildung 2 dargestellt. Diese Derivate sind hauptsächlich anhand ihres Mw bekannt.

PEGylierungstechnik

PEGylierung ist definiert als die kovalente Bindung von Polyethylenglykol (PEG)-Ketten an bioaktive Substanzen wie Nanopartikel, Proteine, Peptide oder Nicht-Peptid-Moleküle. Diese Technologie entwickelte sich nach und nach mit Fortschritten auf dem Gebiet der Biologika und Polymerchemie und wurde genutzt, um die pharmazeutische Anwendung einer breiten Palette von Therapeutika zu verbessern. Heutzutage ist die PEGylierung der führende Ansatz zur Überwindung der meisten Einschränkungen von Biologika und der Anzahl der von der FDA zugelassenen PEGylierten Produkte wie Enzyme (bovine Adenosindesaminase und Uratoxidase), Zytokine (Interferon-α2a, Interferon-α2b), Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren, Hormone (Epoetin-β), Antikörper und deren Fragmente sowie andere organische Moleküle (Pegvisomant, Pegatinib) sind auf dem Markt.

Verweise

1.D'souza, AA; Shegokar, R., Polyethylenglykol (PEG): ein vielseitiges Polymer für pharmazeutische Anwendungen. Gutachten zur Arzneimittelabgabe 2016, 13 (9), 1257-1275.

2.Veronese, FM; Pasut, G., PEGylierung, erfolgreicher Ansatz zur Arzneimittelabgabe. Drug Discovery Today 2005, 10 (21), 1451-1458.

3.Fruijtier-Pölloth, C., Sicherheitsbewertung von Polyethylenglykolen (PEGs) und ihren Derivaten bei der Verwendung in kosmetischen Produkten. Toxicology 2005, 214 (1-2), 1-38.