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May 31, 2023

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Nature Reviews Immunologie

Nature Reviews Immunology Band 23, Seiten 135–136 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Die erfolgreichen mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 enthalten Polyethylenglykol (PEG) zur Stabilisierung der Lipid-Nanopartikel. Aktuelle Daten zeigen, dass PEG-spezifische Antikörper durch mRNA-Impfung induziert oder verstärkt werden können. Weitere Forschung ist erforderlich, um die möglichen Zusammenhänge zwischen PEG-spezifischen Antikörpern, der Reaktogenität des Impfstoffs und der verbesserten Clearance anderer PEG-haltiger Arzneimittel zu untersuchen.

Polyethylenglykol (PEG) ist ein ungiftiges, hydrophiles Polymer mit einem breiten Anwendungsspektrum in Kosmetika, Körperpflegeprodukten und pharmazeutischen Formulierungen. PEGylierung wird in der Biokonjugation und Nanomedizin häufig eingesetzt, um die kolloidale Stabilität von Nanopartikeln aufrechtzuerhalten und die Clearance von Nanomedikamenten in vivo zu verringern, wodurch die Effizienz und Sicherheit der Abgabe verbessert wird. Unter bestimmten Umständen ist PEG jedoch schwach immunogen und ein Teil der Menschen hat geringe Mengen an PEG-spezifischen Antikörpern entwickelt. Solche Antikörper können zu einer verstärkten Clearance systemisch verabreichter PEGylierter Nanomedikamente führen und deren Wirksamkeit einschränken1.

mRNA-Impfstoffe und andere Therapeutika integrieren PEG in die Lipidkomponenten der Lipid-Nanopartikel (LNP), um die Partikel zu stabilisieren. Vier aktuelle Studien ergaben, dass SARS-CoV-2-LNP-basierte mRNA-Impfstoffe (mRNA-LNP) Anti-PEG-Antikörper beim Menschen induzieren oder verstärken können2,3,4,5. Die klinischen Auswirkungen erhöhter Anti-PEG-Antikörperspiegel sind jedoch noch unklar. Darüber hinaus fehlt ein mechanistisches Verständnis darüber, wie Anti-PEG-Antikörper beim Menschen induziert werden.

Weitere Forschung ist erforderlich, um die PEG-Immunogenität in mRNA-Impfstoffen zu verstehen und herauszufinden, wie sich diese auf die Entwicklung der nächsten Generation von Impfstoffen auswirken könnte (Abb. 1). Eine wichtige Frage ist, warum der Moderna-mRNA-1273-Impfstoff eine größere PEG-Immunogenität aufweist als der Pfizer-Impfstoff BNT162b22,3? Ist dies auf einen dosisabhängigen Effekt oder andere Faktoren zurückzuführen? Die Schlüsselfaktoren, die die PEG-Immunogenität von mRNA-LNP-Impfstoffen modulieren, sind weitgehend unbekannt. Individuelle Faktoren (wie Genetik, Lebensstil und zugrunde liegende Gesundheitszustände) können auch die Immunogenität und Reaktogenität des mRNA-Impfstoffs beeinflussen. Beispielsweise haben wir und andere beobachtet, dass die bereits vorhandenen Anti-PEG-Antikörperspiegel bei gesunden Erwachsenen stark variieren und bei jüngeren Frauen häufiger vorkommen2,6.

Anti-Polyethylenglykol (PEG)-Antikörper können durch mRNA-LNP-Impfstoffe induziert werden, die beteiligten Mechanismen und die klinische Wirkung dieser Antikörper sind jedoch noch unbekannt. Das obere Feld hebt potenzielle Faktoren hervor, die die PEG-Immunogenität beeinflussen können, während das untere Feld die potenziellen klinischen Auswirkungen von Anti-PEG-Antikörpern zusammenfasst, die durch mRNA-LNP-Impfstoffe induziert werden.

Schätzungen zur Seroprävalenz von Anti-PEG-Antikörpern bei gesunden Personen schwanken stark, was wahrscheinlich von der untersuchten Population und der Empfindlichkeit des verwendeten Tests beeinflusst wird1. In Übereinstimmung mit früheren Berichten fanden wir im Plasma von 71 % der Probanden zuvor bereits vorhandene Anti-PEG-Antikörper in unterschiedlichen Konzentrationen (im Endpunkttiter des Enzymimmunoassays (ELISA) von 1:12 bis 1:3.000). mRNA-Impfung2. Die Anti-PEG-IgG-Spiegel stiegen im Mittel um das 13- bis 17-fache nach der zweiten 100-µg-Dosis des mRNA-1273-Impfstoffs, jedoch in viel geringerem Maße nach der zweiten 30-µg-Dosis des BNT162b2-Impfstoffs (1,1-1,8-fach)2,3 .

mRNA-Impfstoffe sind reaktogen und führen häufig zu erheblichen Auswirkungen an der Injektionsstelle und zu systemischen Wirkungen wie Fieber, Myalgie oder Kopfschmerzen. Es wird eine höhere Reaktogenität von mRNA-1273 im Vergleich zu BNT162b2 beobachtet, die Ursache dieser Unterschiede ist jedoch unklar7. Mögliche Faktoren sind eine höhere mRNA-Dosis in der mRNA-1273-Formulierung und/oder Unterschiede in der LNP-Zusammensetzung. Eine unserer Studien zeigte einen Zusammenhang zwischen den Anti-PEG-IgG-Antikörperspiegeln und einer erhöhten systemischen Impfstoffreaktogenität nach zwei Impfstoffdosen2. Angesichts der Tatsache, dass die Auffrischungsdosen von SARS-CoV-2-mRNA-LNP-Impfstoffen die Menge an PEG-spezifischen Antikörpern weiter erhöhen können, ist es wichtig, diesen möglichen Zusammenhang mit größeren klinischen Studien zu validieren.

Unsere bisherigen Studien2 haben keinen Einfluss von Anti-PEG-Antikörpern auf die SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörperantwort nach zwei Dosen mRNA-1273 gezeigt, es wird jedoch wichtig sein, dies nach zusätzlichen Auffrischungsdosen zu überwachen. Guerrini et al. fanden außerdem heraus, dass das Vorhandensein von Anti-PEG-Antikörpern keinen Einfluss auf die Menge der durch die Impfung erzeugten Anti-Spike-Antikörper hatte4. Da mRNA-Impfstoffe die Lymphgefäße passieren, um die entwässernden Lymphknoten zu erreichen, kann die Opsonisierung von mRNA-LNP mit PEG-Antikörpern die Expression und Immunogenität des Impfstoffs möglicherweise nicht einschränken. Dennoch sind größere klinische Langzeitstudien, unterstützt durch prägnante Tierstudien, mit mehreren mRNA-Boosterimpfstoffen erforderlich, um zu beurteilen, ob Anti-PEG-Antikörper letztendlich die Wirksamkeit des Impfstoffs einschränken könnten.

Es wurde ausführlich gezeigt, dass Anti-PEG-Antikörper eine schnellere Clearance systemisch verabreichter PEGylierter Arzneimittel bewirken können, einschließlich Therapien zur Behandlung von Patienten mit Krebs, Gicht oder genetischen Erkrankungen. Anti-PEG-Antikörper induzieren die Bildung von Nanopartikel-Antikörper-Immunkomplexen, die die Komplementaktivierung und Phagozytose fördern1. In einer unserer Studien beobachteten wir, dass der Anstieg PEG-spezifischer Antikörper nach der mRNA-1273-Impfung mit einem signifikanten Anstieg der Aufnahme PEGylierter Nanomaterialien durch Blutphagozyten ex vivo2 korrelierte. Die durch die mRNA-1273-Impfung induzierten PEG-spezifischen Antikörper waren auch in der Lage, Komplement direkt proportional zu ihren Spiegeln zu fixieren2. Dies deutet darauf hin, dass erhöhte Konzentrationen von Anti-PEG-Antikörpern die Sequestrierung von PEG-haltigen Nanomedikamenten durch Komplementopsonisierung fördern können, was zu einer beschleunigten Blutclearance führen kann. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu verstehen, ob durch die Verabreichung von mRNA-LNP induzierte Anti-PEG-Antikörper die beschleunigte Clearance anderer Nanomedikamente fördern können.

Ein wichtiger erster Schritt wird die Standardisierung der Messung von Anti-PEG-Antikörpern sein. Bei aktuellen Tests handelt es sich in der Regel um In-House-ELISAs, die wahrscheinlich sehr unterschiedliche Sensitivität und Spezifität aufweisen. Es besteht Bedarf an internationalen Standards, beispielsweise einer Reihe von Plasmaproben, die eine breite Palette von Anti-PEG-Antikörpern enthalten, um die Ergebnisse in allen Labors zu standardisieren. Die Verwendung positiver Kontrollen, wie z. B. Panels monoklonaler Antikörper gegen verschiedene PEG-Epitope, wird ebenfalls zur Standardisierung der Messungen beitragen6. Dies ist dringend erforderlich, da das Feld ausgereift ist.

Das Verständnis der Induktion von Anti-PEG-Antikörpern wird für die Entwicklung der nächsten Generation von mRNA-LNP-Impfstoffen wichtig sein. Beispielsweise wurde berichtet, dass die Induktion von Anti-PEG-Antikörpern bei Mäusen von der Geschwindigkeit abhängt, mit der PEGyliertes Lipid aus LNPs ausgeschieden wird, wobei eine schnelle Ausscheidung weniger Anti-PEG-Antikörper induziert8. Ebenso wurde festgestellt, dass die terminale Gruppe von PEG die PEG-Immunogenität beeinflusst, wobei Hydroxy-PEG weniger immunogen ist als Methoxy-PEG9. Alternative Polymere, die die Stealth-Eigenschaften von PEG nachahmen, darunter zwitterionische und hydrophile Polymere, sind in der Entwicklung10. Zukünftige Studien werden sich auf die Entwicklung von mit PEG-Alternativen stabilisierten mRNA-LNPs und die Bewertung ihres Potenzials für die klinische Umsetzung konzentrieren.

Die schnelle Entwicklung von SARS-CoV-2-mRNA-LNP-Impfstoffen hat viele Leben gerettet und sie sind im Allgemeinen sicher. mRNA-LNP-Impfstoffe verwenden PEGylierte Nanomaterialien und aktuelle Berichte haben gezeigt, dass sie bei geimpften Personen Anti-PEG-Antikörper induzieren können. Die Gesamtwirkung der Verstärkung von Anti-PEG-Antikörpern durch mRNA-LNP-Impfstoffe ist noch nicht klar, aber angesichts der wiederholten Verabreichung von SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffen an große menschliche Populationen und der schnellen Entwicklung anderer PEGylierter Nanomedikamente bedarf dieses Thema weiterer Untersuchungen .

Chen, BM et al. Immunogenität von Polyethylenglykol: theoretische, klinische und praktische Aspekte von Anti-Polyethylenglykol-Antikörpern. ACS Nano 15, 14022–14048 (2021).

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Referenzen herunterladen

Die folgenden Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Yi Ju, John Manuel Carreño.

Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie, Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, The University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australien

Yi Ju & Stephen J. Kent

School of Science und School of Health and Biomedical Sciences, RMIT University, Bundoora, Victoria, Australien

Yi Ju

Abteilung für Mikrobiologie, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Juan Manuel Carreno, Viviana Simon und Florian Krammer

Zentrum für Impfstoffforschung und Pandemievorsorge, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Juan Manuel Carreno, Viviana Simon und Florian Krammer

Abteilung für Pathologie, molekulare und zellbasierte Medizin, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Viviana Simon & Florian Krammer

Abteilung für Medizin, Abteilung für Infektionskrankheiten, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Viviana Simon

Global Health and Emerging Pathogens Institute, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, NY, USA

Viviana Simon

Zentrum für BioNano-Interaktionen, School of Chemistry, University College Dublin, Dublin, Irland

Kenneth Dawson

Melbourne Sexual Health Centre und Abteilung für Infektionskrankheiten, Alfred Hospital und Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Victoria, Australien

Stephen J. Kent

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Korrespondenz mit Florian Krammer oder Stephen J. Kent.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nachdrucke und Genehmigungen

Ju, Y., Carreño, JM, Simon, V. et al. Auswirkungen von Anti-PEG-Antikörpern, die durch SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffe induziert werden. Nat Rev Immunol 23, 135–136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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Veröffentlicht: 20. Dezember 2022

Ausgabedatum: März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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