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Sep 23, 2023

Feste Säure

Wissenschaftliche Berichte Band 13,

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8275 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

In dieser Studie haben wir eine neue Synthesestrategie entwickelt, um Secoiridoidglucoside mithilfe fester Säurekatalysatoren in einzigartige Dialdehydverbindungen umzuwandeln. Konkret gelang uns die direkte Synthese von Oleacein, einem seltenen Bestandteil von nativem Olivenöl extra, aus Oleuropein, das reichlich in Olivenblättern vorkommt. Während die herkömmliche Totalsynthese von Oleacein aus Lyxose mehr als zehn Schritte erfordert, ermöglichten diese festen Säurekatalysatoren die einstufige Synthese von Oleacein aus Oleuropein. Ein Schlüsselschritt in dieser Synthese war die selektive Hydrolyse von Methylester. Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie auf der Theorieebene B3LYP/631+G (d) ergaben die Bildung eines tetraedrischen Zwischenprodukts, das an ein H2O-Molekül gebunden ist. Diese festen Säurekatalysatoren konnten leicht zurückgewonnen und durch einfache Reinigung mindestens fünfmal wiederverwendet werden. Wichtig ist, dass dieses Syntheseverfahren nicht nur auf andere Secoiridoidglucoside anwendbar war, sondern auch für die entsprechende Scale-up-Reaktion unter Verwendung von aus Olivenblättern extrahiertem Oleuropein als Ausgangsmaterial eingesetzt werden konnte.

Die Secoiridoid-Struktur findet sich in vielen Naturstoffen wie Oleuropein (1)1, 2, Ligstrosid (2)2 und Fraxicarbosiden2 und besteht aus Monoterpenoidglykosiden mit einem 2-Alkoxydihydropyran-Gerüst. Diese Monoterpenoidglykoside weisen antioxidative3, 4, antimikrobielle5 und antitumorale Aktivitäten auf (Abb. 1)6. Darüber hinaus wurden verwandte Iridoidglucoside häufig in verschiedenen Forschungsbereichen wie der organischen Synthese, der Bewertung der Bioaktivität, der Isolierung von Verbindungen und der Strukturbestimmung untersucht7,8,9.

Strukturen natürlicher Secoiridoide.

Obwohl diese Secoiridoide über Dialdehyd-Zwischenprodukte im Stoffwechselweg biosynthetisiert werden10, gibt es nur sehr wenige Berichte über die Biokonversion von Secoiridoid-Glucosiden über solche Dialdehyd-Zwischenprodukte. Oleocanthal (3), das in nativem Olivenöl extra vorkommt11, ist ein potenzieller natürlicher Dialdehyd, der entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen aufweist11, die Ansammlung von β-Amyloid reduziert12 und das Wachstum von Krebszellen hemmt13.

Oleuropein ist ein häufiges Secoiridoidglucosid, das in Olivenblättern reichlich vorkommt14, 15. Hier berichten wir über die direkte Umwandlung von Oleuropein in Oleacein (4), einen seltenen Bestandteil von nativem Olivenöl extra, mithilfe chemischer Katalysatoren (Abb. 2)16. Diese Reaktion ist auch auf die Synthese einer analogen Verbindung, Oleocanthal (3), aus Ligstrosid (2) anwendbar. Aufgrund des seltenen Vorkommens von Oleacein wurden seine biologischen Funktionen in geringerem Umfang untersucht als die von Oleocanthal. Dennoch wurde berichtet, dass Oleacein eine antioxidative17,18,19 und entzündungshemmende Wirkung20, eine hemmende Wirkung gegen Angiotensin-Converting-Enzyme im Zusammenhang mit Bluthochdruck21, eine schützende Wirkung auf Schäden/Stoffwechselveränderungen, die durch eine fettreiche Ernährung verursacht werden,22 und eine antioxidative Wirkung aufweist -Tumoraktivität beim multiplen Myelom23. Darüber hinaus kann es den ATP-Spiegel in einem Zellmodell der frühen Alzheimer-Krankheit erhöhen24.

Einstufige Synthese von Oleacein aus Oleuropein und Oleocanthal aus Ligstrosid.

Die organische Synthese ist ein vielversprechendes Werkzeug für die Synthese von Oleacein, da es schwierig ist, große Mengen dieser Verbindung aus natürlichen Matrizen zu extrahieren. Smith et al. berichteten über die Totalsynthese von Oleacein aus D-Lyxose über 10 Schritte mit einer Gesamtausbeute von 13 %25. Im Vergleich zur Totalsynthese ist die Halbsynthese eine effizientere, wirtschaftlichere und umweltfreundlichere Alternative26, 27. Vougogiannopoulou et al. berichteten über die direkte Umwandlung von Oleuropein in Oleacein durch Krapcho-Decarboxylierung unter Verwendung von zwei Äquivalenten Natriumchlorid; die Oleacein-Ausbeute betrug jedoch nur 20 %28. Durch Erhitzen in der Mikrowelle stieg die Ausbeute auf 48 %29. Narde et al.30 berichteten über die effiziente Synthese von natürlichem demethyliertem Oleuropein unter Verwendung von Er(OTf)3 als Katalysator; Bei dieser Synthese wurde demethyliertes Oleuropein decarboxyliert, um Oleacein zu bilden. Daher kann die Entwicklung eines effizienten Prozesses zur Synthese von Oleacein aus Oleuropein potenzielle implizite Funktionen von Oleacein aufdecken. Da Oleuropein in Olivenblättern reichlich vorhanden ist, gewährleistet diese Strategie außerdem die effiziente Nutzung von Olivenabfällen.

Oleuropein ist ein bekanntes Secoiridoid mit einer 2-Alkoxydihydropyran-Struktur, wie bereits erwähnt1. Bei der sauren Hydrolyse von 2-Alkoxydihydropyranverbindungen entstehen Glutaraldehyde unter relativ milden Bedingungen wie Raumtemperatur31. Zunächst bestätigten wir die Machbarkeit der Oleuropein-zu-Oleacein-Umwandlung in Gegenwart homogener Säuren.

Als vorläufiges Experiment führten wir die Reaktion von 13,8 μmol Oleuropein in Gegenwart von 10 Mol-% Salzsäure bei 150 °C für 15 Stunden in 0,5 ml DMSO-d6 in einem NMR-Röhrchen ohne Rühren durch. Die Menge an H2O wurde durch Karl-Fischer-Titration32 bestimmt und die Konzentration auf 75,9 μmol (5,5 Äquivalente Oleuropein) eingestellt. Allerdings wurden nach 12 Stunden weder Oleacein noch Oleuropein im Reaktionsgemisch nachgewiesen (Tabelle 1). Interessanterweise wurden bei Reduzierung der Salzsäurekonzentration auf 1 Mol-% in den Spektren NMR-Peaks beobachtet, die Oleacein entsprachen, und die Ausbeute betrug 54 %, bezogen auf Oleuropein. Eine weitere Reduzierung der Salzsäurekonzentration auf 0,1 Mol-% erhöhte die Ausbeute an Oleacein auf 67 %.

So spaltete die saure Hydrolyse von Oleuropein nicht nur die 2-Alkoxydihydropyran-Struktur zu einer Glutaraldehyd-Struktur, sondern ermöglichte auch die gleichzeitige Hydrolyse von Methylester und Decarboxylierung zu Oleacein. Bemerkenswerterweise war für diese Reaktion nur eine geringe Menge Säure erforderlich. Um die Wirkung des Säuretyps zu bestimmen, führten wir diese Reaktion in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (PTSA) durch. Tatsächlich führte die serielle Verdünnung von PTSA zu einer erhöhten Produktausbeute, ähnlich der, die bei Salzsäure beobachtet wurde.

Basierend auf den oben genannten Ergebnissen haben wir diese homogenen Säuren durch feste Säuren ersetzt, da letztere einfacher zu handhaben sind und eine bessere Rückgewinnung und Wiederverwertung der Katalysatoren ermöglichen. Es wurden mehrere feste Säuren mit schwacher und starker Säure untersucht; Dazu gehörten protonenausgetauschter Montmorillonit (H-mont), sulfatiertes Zirkoniumoxid (SO42–/ZrO2), γ-Aluminiumoxid (γ-Al2O3), protonenausgetauschter Y-Zeolith (HY-Zeolith, Si/Al = 5,5), Silica- Aluminiumoxid (SiO2/Al2O3), Amberlyst® 70 und Kieselgel (SiO2). Unter ihnen wurde H-mont gemäß einer zuvor veröffentlichten Studie aus Montmorillonit hergestellt, mit der Ausnahme, dass die HCl-Konzentration von 1,1 auf 0,22 Gew.-% geändert wurde33. Die anderen Katalysatoren wurden ohne jegliche Modifikation verwendet. Zur Charakterisierung der festen Säurekatalysatoren wurden für jeden Katalysator eine Brunauer-Emmett-Teller-Analyse (BET) und eine temperaturprogrammierte Ammoniakdesorption (NH3-TPD) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst und die NH3-TPD-Profile sind in Abb. 3a dargestellt. Die Anzahl der Säurezentren nahm in der Reihenfolge H-mont < SiO2 < SiO2/Al2O3 < SO42−/ZrO2 < γ-Al2O3 < HY-Zeolith < Amberlyst 70 zu, die Dichte der Säurezentren nahm in der Reihenfolge SiO2 < SiO2/Al2O3 < HY zu -Zeolith < H-mont < γ-Al2O3 < SO42−/ZrO2 < Amberlyst 70, und die Säurestärke nahm in der Reihenfolge SiO2 < γ-Al2O3 ~ H-mont < HY-Zeolith < SiO2/Al2O3 < SO42−/ZrO2 zu.

Eigenschaften fester Säuren. (a) Temperaturprogrammierte Ammoniak-Desorptionsprofile. Infrarot-Fourier-Transformationsspektren des diffusen Reflexionsvermögens von an festen Säuren absorbiertem Pyridin nach Behandlung bei (b) 150 und (c) 220 °C.

Die Eigenschaften der Säurezentren dieser festen Säuren wurden durch diffuse Reflexions-Infrarot-Fourier-Transformationsspektroskopie (DRIFT) unter Verwendung von Pyridin als Sondenmolekül analysiert. Nach einer Vorbehandlung bei 150 °C unter Vakuum für 1 Stunde und anschließender Pyridinadsorption bei Raumtemperatur wurden die festen Säuren 12 Stunden lang bei 150 oder 220 °C unter Vakuum behandelt. Die Ergebnisse der Behandlungen bei 150 und 220 °C sind in Abb. 3b bzw. c dargestellt. Wie in Abb. 3b gezeigt, trat für SiO2 kein Absorptionspeak im Wellenzahlbereich von 1400–1700 cm−1 auf, während die anderen festen Säuren fast die gleichen Spektren aufwiesen wie zuvor berichtet33,34,35,36.

Der Absorptionspeak bei ~ 1450 cm−1 kann der Ringschwingung von Pyridin zugeordnet werden, das an die Lewis-Säure-Zentren koordiniert ist, während der Absorptionspeak bei ~ 1550 cm−1 der Ringschwingung von Pyridiniumionen zugeordnet werden kann, die an die Brønsted-Säure gebunden sind Websites. Die in Abb. 3b und c gezeigten Ergebnisse legen die folgenden Fakten nahe: (1) Die Stärke der Säurezentren auf SiO2 war so gering, dass Pyridin bei Temperaturen unter 150 °C desorbiert wurde. (2) Die sauren Zentren von γ-Al2O3 bei 150 °C waren größtenteils Lewis-saurer Natur. (3) H-mont, HY-Zeolith, SiO2/Al2O3 und SO42−/ZrO2 hatten bei 150 °C sowohl Lewis- als auch Brønsted-saure Zentren. (4) Die Peaks im Spektrum von γ-Al2O3, das bei 150 °C behandelt wurde, wurden für γ-Al2O3, das bei 220 °C behandelt wurde, nicht beobachtet, was darauf hindeutet, dass γ-Al2O3 nach SiO2 die schwächste Säurestärke aufweist. (5) Bei den anderen Katalysatoren waren die von den Lewis-Säure-Zentren stammenden Peaks schwächer oder fehlten, wenn sie bei 220 °C behandelt wurden, während die von den Brønsted-Säure-Zentren stammenden Peaks beobachtet wurden, was auf die Säurestärke der Lewis-Säure-Zentren hinweist ist schwächer als die der Brønsted-Säurezentren. (6) Bei SiO2/Al2O3 war der von den Brønsted-Säurestellen abgeleitete Peak etwas größer, als er bei 220 °C behandelt wurde, was auf das Auftreten neuer Brønsted-Säurestellen schließen lässt.

Die Reaktionen in Gegenwart dieser festen Säuren wurden 15 Stunden lang bei 150 °C in DMSO-d6 in einem NMR-Röhrchen ohne Rühren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Alle diese festen Säuren, einschließlich SiO2 – der schwächsten untersuchten festen Säure, katalysierten die Umwandlung von Oleuropein in Oleacein mit Ausbeuten im Bereich von 40–82 %. Die Ausbeuten stiegen in der Reihenfolge γ-Al2O3 < SiO2 < Amberlyst 70 < SiO2/Al2O3 < SO42−/ZrO2 < HY-Zeolith < H-mont. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die festen Säuren mit relativ schwachen bis mäßig starken Brønsted-Säurezentren und mäßiger Säuredichte, wie H-Mont und HY-Zeolith, bessere Ausbeuten an Oleacein liefern.

Insbesondere H-mont zeigte die beste Recyclingfähigkeit und lieferte trotz seiner relativ schwachen Säurestärke und geringeren Säuredichte die höchste Ausbeute für diese Reaktion (Tabelle 3) – die Ausbeute verringerte sich selbst nach dem fünften Durchlauf durch einfache Wasch- und Trocknungsbehandlung nur geringfügig der Katalysator. Bei stärkeren festen Säuren wie SiO2/Al2O3, HY-Zeolith und SO42−/ZrO2 waren die Oleaceinausbeuten im ersten Durchgang zwar relativ hoch, nahmen jedoch mit zunehmender Anzahl der Durchläufe ab. Dieser Rückgang wurde auf die Anreicherung organischer Verbindungen auf der Katalysatoroberfläche aufgrund der stärkeren Säurezentren zurückgeführt, da die katalytische Aktivität durch Kalzinierung der Katalysatoren bei 600 °C wiederhergestellt werden konnte.

Obwohl bekannt ist, dass die Hydratisierung von Lewis-Säuren Brønsted-Acidität verleiht, lieferte γ-Al2O3, das überwiegend Lewis-Säure-Zentren aufweist, die niedrigste Oleacein-Ausbeute. Dies wurde auf die schwache Säurestärke von γ-Al2O3 ohne Vorbehandlung bei hoher Temperatur zurückgeführt, wie aus den DRIFT-Spektren hervorgeht. Darüber hinaus ist bekannt, dass γ-Al2O3 unter den Hydratationsbedingungen in den weniger sauren Böhmit umgewandelt wird, begleitet von einer Strukturänderung37, 38.

Der zeitliche Verlauf der Reaktion in Gegenwart von H-mont ist in Abb. 4a dargestellt. Nach einer Induktionszeit von 2 Stunden begann die Oleacein-Ausbeute mit der Einnahme von Oleuropein stark anzusteigen. Nach 8 Stunden Reaktion erreichten der Verbrauch an Oleuropein und die Ausbeute an Oleacein nahezu die Sättigung.

Einfluss verschiedener Faktoren auf die Reaktion. (a) Zeitverlauf der H-mont-katalysierten Bildung von 4 bei 150 °C. Auswirkungen von (b) Salzsäuredosierung bei der Herstellung von H-mont, (c) Menge an zugesetztem H-mont und (d) Menge an zugesetztem H2O auf die Ausbeute von 4. (e) Einfluss der Temperatur auf den Zeitverlauf der Reaktion.

Da die Oleaceinausbeute von der Konzentration der homogenen Säure beeinflusst wurde (Tabelle 1), untersuchten wir den Einfluss der zur Herstellung von H-mont verwendeten Säurekonzentration auf die katalytische Aktivität. Da die Säurezentren von H-mont durch Ionenaustausch mit H+ gebildet wurden, korrelierte die Anzahl der Säurezentren mit der bei der Herstellung verwendeten Säurekonzentration. Abbildung 4b zeigt, dass die Oleaceinausbeute mit zunehmender Konzentration der für den Ionenaustausch verwendeten H+-Ionen zunahm. Die optimale H+-Dosierung betrug 0,22 Gew.-% HCl; Die Oleaceinausbeute nahm mit weiterem Anstieg der H+-Konzentration ab.

Als nächstes wurde die Auswirkung der Menge an H-mont auf die Oleaceinausbeute unter Verwendung von in 0,22 Gew.-% HCl hergestelltem H-mont untersucht (Abb. 4c). Im Gegensatz zu den in Abb. 4b gezeigten Ergebnissen wurde kein Rückgang der Oleacein-Ausbeute beobachtet, obwohl es einen leichten Anstieg gab, wenn die Menge an H-mont verdoppelt wurde (40 mg). Motokura et al.33 berichteten, dass bei der Behandlung von Montmorillonit mit 1,1 Gew.-% HCl 98,9 % des Na+ durch H+ ausgetauscht wurden. Daher legen die in Abb. 4b und c gezeigten Ergebnisse nahe, dass bei der Oleaceinsynthese unter Verwendung von H-mont als Katalysator nicht nur die Säuremenge, sondern auch die teilweise Substitution von Na+ durch H+ für eine effiziente Katalyse und Katalysatorrecycling verantwortlich ist.

Die Menge an H2O war der wichtigste Faktor bei dieser Reaktion. Abbildung 4d zeigt, dass die Oleaceinausbeute stark von der Menge an zugesetztem H2O abhängt. Die Umwandlung von Oleuropein in Oleacein beinhaltet die Hydrolyse einer Glykosylbindung und einer Methylesterbindung sowie den Schutz einer weiteren Esterbindung der Hydroxytyrosolgruppe vor Hydrolyse. Theoretisch sind für diese Reaktion 2 Äquivalente H2O erforderlich, während die optimale Menge an H2O bei 3–6 Äquivalenten zu liegen scheint; Eine weitere Erhöhung der H2O-Menge verringerte die Ausbeute erheblich, wahrscheinlich aufgrund einer Überhydrolyse der Estergruppen. Eine solche selektive Hydrolyse ist ein Ergebnis des zugrunde liegenden Reaktionsmechanismus, wie später beschrieben.

Der Einfluss der Reaktionstemperatur ist in Abb. 4e dargestellt. Die Reaktion bei 125 °C war etwa viermal langsamer als die bei 150 °C (Abb. 4a), und bei Senkung der Temperatur auf 100 °C fand keine Reaktion statt.

Als nächstes untersuchten wir die Lösungsmittel für diese Reaktion (Tabelle 4). Die Menge an H2O in den Lösungsmitteln wurde durch Karl-Fischer-Titration gemessen und die Konzentration auf 5,5 Äquivalente Oleuropein eingestellt. Nach der Reaktion wurde Oleacein mittels Säulenchromatographie abgetrennt und die isolierte Ausbeute bewertet. Als optimales Lösungsmittel für diese Reaktion wurde DMSO ermittelt. Moderate Ausbeuten an Oleacein wurden erhalten, wenn γ-Butyrolacton (GBL) und Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) als Lösungsmittel verwendet wurden, während in Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und kein Oleacein gebildet wurde 1-Octanol. Eine Art Aldehydgruppe kann in DMSO39 vor einer weiteren Reaktion geschützt werden; Somit würden die gleichen Solvatisierungseffekte, wie sie durch DMSO vermittelt werden, zur Oleaceinstabilisierung beitragen, um höhere Ausbeuten zu erzielen. Der detaillierte Mechanismus wird später beschrieben.

Oleuropein verfügt über zwei Estergruppen, Methylester und Hydroxytyrosolester, die möglicherweise an der Synthese von Oleacein aus Oleuropein beteiligt sind. Allerdings muss nur die Methylgruppe hydrolysiert und decarboxyliert werden, um Oleacein zu ergeben. Um den Reaktionsmechanismus für diese selektive Hydrolyse aufzuklären, führten wir Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie (DFT) auf dem B3LYP/631+G(d)-Niveau für die Hydrolyse beider Gruppen40, 41 durch. Um die Struktur zu vereinfachen, betrachteten wir die Säurehydrolyse der Modellverbindung 5 (2-Hydroxy-3H-4-methylenethylcarboxylat-5-methylcarboxylatpyran), wie in Abb. 5a gezeigt. In Modellverbindung 5 wird eine Hydroxytyrosolgruppe von Oleurpein durch die einfachere Ethylgruppe ersetzt, da die Brenzcatechineinheit einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Säurehydrolyse hat.

Modellreaktion der sauren Hydrolyse von Oleuropein und ihr Mechanismus. (a) Hydrolyse von Methylester und Ethylester. Tetraedrische Zwischenprodukte bei der Hydrolyse von (b) Methylester und (c) Ethylester. Freie-Energie-Profile der Säurehydrolyse von (d) Methylester und (e) Ethylester.

Im Allgemeinen geht man bei der sauren Hydrolyse von Estern davon aus, dass ein tetraedrisches Zwischenprodukt aus einem Carbonsäuremolekül und einem H2O-Molekül gebildet wird. Hori et al.42 führten theoretische Berechnungen durch, um den Mechanismus dieser Reaktion aufzuklären, und berichteten, dass die Einbeziehung von zwei H2O-Molekülen als Reaktanten notwendig ist, um ein tetraedrisches Zwischenprodukt zu erhalten. Bei der sauren Hydrolyse der Methylester- und Ethylestergruppe der Modellverbindung 5 stellten wir jedoch fest, dass mit einem H2O-Molekül die tetraedrischen Zwischenprodukte 9 und 13 gebildet wurden (Abb. 5b und c). In diesen tetraedrischen Zwischenprodukten wurde das an jede Estergruppe gebundene H2O-Molekül durch das Carbonylsauerstoffatom der anderen Estergruppe stabilisiert.

Der auf diesen tetraedrischen Zwischenprodukten basierende Reaktionsmechanismus und das entsprechende Profil der freien Energie sind in Abb. 5d bzw. e dargestellt. Die Strukturen aller Zwischenprodukte und Übergangszustände wurden optimiert und ihre detaillierten Strukturen sind in den Zusatzinformationen aufgeführt. Im Fall der Methylesterhydrolyse ermöglichte die Rotation des Ethylesters von 9 die Protonenwanderung von H2O zur Methoxygruppe unter Bildung von 10, gefolgt von der Eliminierung von Methanol unter Bildung von 11. Im Fall der Ethylesterhydrolyse hingegen Die Rotation des Ethylesters von 13 ermöglichte die Protonenwanderung von H2O zur Ethoxygruppe unter Bildung von 14, gefolgt von der Eliminierung von Ethanol unter Bildung von 15.

Die Aktivierungsenergien für die Methylesterhydrolyse (81,12 kJ mol−1) und die Ethylesterhydrolyse (80,01 kJ mol−1) waren nahezu gleich. In beiden Reaktionen war der geschwindigkeitsbestimmende Schritt die Bildung der tetraedrischen Zwischenprodukte 9 und 13. Nach der Bildung der tetraedrischen Zwischenprodukte betrugen die Aktivierungsenergien 17,44 bzw. 27,36 kJ mol−1 für die Methylesterhydrolyse bzw. Ethylesterhydrolyse. Eine effiziente Hydrolyse wird durch die kooperative Wirkung der Ethyl- und Methylester ermöglicht, die die Migration von Protonen von H2O zu den Alkoxygruppen erleichtert. Die Hydrolyse von Methylester ist günstiger als die Hydrolyse von Ethylester, da die freie Energie bei ersterem auf der Produktseite niedriger ist, während sie bei letzterem auf der Reaktantenseite niedriger ist. Im ersten Fall wird die π-konjugierte Bindung durch Freisetzung von Methanol verlängert, das für die thermodynamische Stabilität auf der Produktseite verantwortlich ist.

Diese theoretischen Ergebnisse legen nahe, dass die Hydrolyse des Methylesters in Oleuropein günstiger ist als die Hydrolyse der Hydroxytyrosolgruppe. Um die Zwischenprodukte dieser Reaktion zu bestätigen, führten wir die Reaktion 3 Stunden lang bei 150 °C durch und untersuchten die Reaktionslösung mittels ESI-MS im Positivionenmodus. In der Reaktionslösung wurden mehrere verwandte Verbindungen (Abb. 6a) nachgewiesen: Oleacein (m/z 342,8, Na+-Addukt), deglykosyliertes Oleuropein (m/z 400,9, Na+-Addukt), eine Verbindung, bei der Methylester von Oleuropein entestert wurde (m/z 427,0, Na+-Addukt) und Oleuropein (m/z 562,8, Na+-Addukt). Die Bildung der demethylveresterten Form von Oleuropein wurde jedoch nicht beobachtet.

(a) ESI-Massenspektrum der Reaktionslösung und (b) vorgeschlagener Reaktionsmechanismus.

Basierend auf diesen Beobachtungen wird ein Reaktionsmechanismus vorgeschlagen (Abb. 6b). Zunächst wird der Methylester von Oleuropein hydrolysiert, um Carbonsäure herzustellen. Die Aktivierungsenergie dieses Schrittes ist so gering, dass die Hydroxytyrosolgruppe nicht hydrolysiert bleibt. Nach der Deglycosylierung wird die 2-Hydroxydihydropyran-Verbindung leicht zu Glutaraldehyd isomerisiert, gefolgt von einer Decarboxylierung, um Oleacein zu ergeben. Eine ähnliche Umwandlung von demethyliertem Oleuropein zu Oleacein erfolgt in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators unter milden Bedingungen30.

Um die schützende Wirkung von DMSO auf die Aldehydgruppe zu verstehen, haben Tsilomelekis et al. untersuchten theoretisch den Einfluss der DMSO-Solvatisierung auf 5-Hydroxymethylfurfural (HMF). Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Solvatisierung von HMF durch DMSO seine LUMO-Energie erhöht, was seine Anfälligkeit für nukleophile Angriffe verringert und unerwünschte Nebenreaktionen minimiert39. Andererseits verringert die Solvatisierung durch H2O die LUMO-Energie von HMF, was seine Anfälligkeit für nukleophile Angriffe durch andere Moleküle erhöht.

Daher führten wir DFT-Rechnungen auf dem B3LYP/631+G(d)-Niveau durch, um den Effekt der Solvatation der Modellverbindung 16 durch DMSO zu verstehen. In Modellverbindung 16 ist die Hydroxygruppe von Oleacein durch eine Ethylgruppe ersetzt. Da diese Verbindung ähnlich wie Oleacein über zwei Aldehydgruppen verfügt, können zwei Moleküle DMSO 16 solvatisieren, wie in Abb. 7a dargestellt.

Schutzwirkung von DMSO auf eine Modellverbindung von Oleacein. (a) Lösung der Modellverbindung 16 durch DMSO. (b) Optimierte Strukturen und Topologien der LUMOs der Modellverbindung 16 und ihrer Addukte mit einem (16+DMSO) und zwei (16+2DMSO) DMSO-Molekülen. Die Werte in Klammern geben die LUMO-Energien an.

Abbildung 7b zeigt die optimierte Struktur und Topologie des LUMO der Modellverbindung 16, solvatisiert durch ein einzelnes DMSO-Molekül und zwei DMSO-Moleküle. Wie für die HMF-Solvatisierung durch DMSO gezeigt wurde, wurde die LUMO-Topologie durch die Wechselwirkung mit DMSO nicht stark beeinflusst. In allen Fällen war LUMO das antibindende Orbital an der Carbonyl- und C=C-Doppelbindung. Der durch DMSO hervorgerufene Hauptsolvatisierungseffekt war die Erhöhung der LUMO-Energie, was darauf hindeutet, dass die Solvatisierung von Aldehydgruppen durch DMSO die Widerstandsfähigkeit gegenüber nukleophilen Angriffen durch andere Moleküle erhöht. Man geht davon aus, dass dies für die höhere Ausbeute an Oleacein in DMSO verantwortlich ist.

Um eine Anwendung dieser Katalyse zu demonstrieren, haben wir versucht, Oleocanthal aus Ligstrosid unter Verwendung von H-mont als festem Säurekatalysator zu synthetisieren. Tatsächlich wurde Oleocanthal in einer isolierten Ausbeute von 63 % gebildet, wenn die Reaktion 12 Stunden lang bei 150 °C durchgeführt wurde (Abb. 8a). Im Vergleich zu der zuvor beschriebenen Methode mit mikrowellenunterstützter Krapcho-Dealkoxycarbonylierung kann diese katalytische Reaktion Oleocanthal in relativ besserer Ausbeute aus Ligstrosid erzeugen27.

Katalysatoranwendungen. (a) Synthese von Oleocanthal aus Ligstrosid. (b) Scale-up-Synthese von Oleacein aus Oleuropein, das aus Olivenblättern gewonnen wird.

Wir haben weiter versucht, die Synthese von Oleacein aus aus Olivenblättern gewonnenem Oleuropein zu steigern (Abb. 8b). Aus 10,0 g Olivenblattpulver konnten 1,53 g Oleuropeinpulver (Reinheit = 88,0 %) mit 40,0 ml Methanol und Wasser (40:10, Vol./Vol.) extrahiert werden, gefolgt von einer groben Trennung mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (CH2Cl2). /MeOH = 10:1). Unter Verwendung dieses abgetrennten Pulvers wurde die Reaktion bei 150 °C in Gegenwart von 2,8 Äquivalenten H2O, 10 ml DMSO und 3,06 g H-mont in einem 50-ml-Rundkolben ohne Rühren durchgeführt. Nach 3 Stunden war die Reaktion beendet und der vollständige Verbrauch von Oleuropein wurde durch DC bestätigt. Oleacein konnte in einer Ausbeute von 75 % (0,598 g) isoliert werden. Die Reaktion im Rundkolben verlief in kürzerer Zeit als im NMR-Röhrchen. In beiden Fällen war der feste Katalysator nicht suspendiert, sondern verblieb am Boden des Gefäßes. Daher ist der Unterschied in der Reaktionszeit auf den Unterschied in der Substratmenge zurückzuführen, die pro Zeiteinheit durch natürliche Konvektion mit dem Katalysator am Boden des Gefäßes in Kontakt steht. Im Allgemeinen ist der Massendurchfluss proportional zur Dichte, zur Querschnittsfläche und zur mittleren Geschwindigkeit. Die Reaktion im Rundkolben hat eine höhere Substratkonzentration und einen größeren Durchmesser als die im NMR-Röhrchen, was zu einer effizienten Reaktion führt.

Zusammenfassend haben wir erfolgreich eine wirksame Methode zur Synthese von Oleacein aus Oleuropein unter Verwendung recycelbarer fester Säurekatalysatoren entwickelt. H-mont war unter den untersuchten Feststoffsäurekatalysatoren der wirksamste und konnte nach einer einfachen Reinigungs- und Trocknungsbehandlung mindestens fünfmal wiederverwendet werden. Der Methylester von Oleuropein wurde selektiv hydrolysiert, gefolgt von einer Deglycosylierung und Isomerisierung, um ein Carbonsäure-haltiges Glutaraldehyd-Gerüst zu bilden, das weiter decarboxyliert wurde, um Oleacein zu ergeben. Diese katalytische Reaktion konnte auch für andere Secoiridoide eingesetzt werden – wie gezeigt wurde, wurde Oleocanthal aus Ligstrosid in angemessener isolierter Ausbeute synthetisiert. Darüber hinaus könnte diese Reaktion für die Synthese von Oleacein aus Olivenblattpulver im Gramm-Maßstab eingesetzt werden. Da Oleacein ein seltener Bestandteil von Olivenöl ist, bietet diese Reaktion Möglichkeiten für die Entdeckung neuer und nützlicher medizinischer Anwendungen.

Alle Reagenzien waren von Forschungsqualität und wurden ohne weitere Reinigung verwendet, mit Ausnahme von H-mont33 und Ligstroside43, die nach zuvor beschriebenen Methoden synthetisiert wurden. Die HCl-Konzentration wurde bei der Herstellung von H-mont geändert. Olivenblätter (geografischer Ursprung in Shodoshima, Japan) wurden kommerziell von SHIN-SEI Co., Ltd. erworben. In dieser Studie wurden alle lokalen, nationalen oder internationalen Richtlinien und Gesetze eingehalten.

1H-NMR-Spektren wurden in DMSO-d6 und CDCl3 auf einem JEOL LA-400-Spektrometer aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen wurden in ppm relativ zu Tetramethylsilan (0 ppm) oder CHCl3 (7,28 ppm) ausgedrückt. Die Kopplungskonstanten werden in Hz angegeben. 13C-NMR-Spektren wurden mit demselben Spektrometer bei 100 MHz aufgezeichnet, wobei die zentrale Resonanz von CDCl3 (δC 77,0 ppm) als interne Referenz diente, sofern nicht anders angegeben.

ESI-MS wurde auf einem Waters ZQ-2000 (ESI)-Instrument durchgeführt. Die Nadel- und Kegelspannung betrugen + 4,0 kV bzw. 50 V. Die Probenlösung wurde mit einer Flussrate von 20 µL/min direkt in das Gerät eingeleitet.

Die Wassermenge in den Lösungsmitteln wurde durch Karl-Fischer-Titration (Metrohm, 899 Coulometer) bestimmt.

Oberflächen und Porenvolumina der festen Katalysatoren wurden aus den N2-Adsorptions-Desorptions-Isothermen (BET-Methode) bestimmt, die bei –196 °C unter Verwendung einer volumetrischen Einheit (Micromeritics ASAP 2020) aufgezeichnet wurden. Vor den Adsorptionsmessungen wurde jeder Katalysator 10 Stunden lang bei 350 °C unter reduziertem Druck entgast.

Um den Säuregehalt der festen Säuren zu untersuchen, wurde NH3-TPD auf einem BELCAT-B-Chemisorptionsanalysator (BEL, Japan) durchgeführt. Der Katalysator (0,10 g) wurde 1 Stunde lang bei 500 °C unter einem He-Strom (50 ml min−1) vorbehandelt. Nach dem Abkühlen auf 100 °C unter einem He-Strom wurde der Katalysator 0,5 Stunden lang 5 % NH3-He (50 ml min−1) bei 100 °C ausgesetzt. Das physisorbierte NH3 wurde unter Verwendung eines He-Flusses für 0,25 Stunden bei der gleichen Temperatur entfernt. Abschließend wurde die TPD durchgeführt, indem der Katalysator unter einem He-Strom (30 ml min-1) mit einer Geschwindigkeit von 10 °C min−1 auf 610 °C erhitzt wurde.

Die Proben wurden nach einer zuvor beschriebenen Methode33 vorbereitet. In einem Schlenk-Kolben wurde die feste Säure (100 mg) 1 Stunde lang unter Vakuum bei 150 °C vorbehandelt und anschließend dehydratisiertes Pyridin (1,0 mmol) unter N2-Atmosphäre eingebracht. Der Kolben wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen, damit das Reaktionssystem ein Gleichgewicht erreichen konnte. Anschließend wurde überschüssiges Pyridin 12 Stunden lang unter Vakuum bei 150 oder 220 °C evakuiert. Es wurden auch Proben ohne Pyridinbehandlung hergestellt. DRIFT-Spektren wurden mit einem JASO FT/IR 6800-Instrument aufgezeichnet, das mit einer Einheit für diffuse Reflexion ausgestattet war. Die Auflösung betrug 1 cm−1 und die Anzahl der Scans wurde auf 64 eingestellt. Differenzspektren wurden durch Subtraktion der Probenspektren ohne Pyridin von denen mit Pyridin erhalten. Zur Berechnung der Absorptionsintensität wurde die Kubelka-Munk-Funktion verwendet.

Oleuropein (10 mg, Reinheit > 75 %, 0,0138 mmol) wurde in DMSO (0,5 ml) gelöst, das einen Wassergehalt von 1,36 mg (0,076 mmol) aufwies. Nach Zugabe von H-mont (20 mg) wurde das Reaktionsrohr mit N2 gefüllt und 12 Stunden lang ohne Rühren in einem Ölbad bei 150 °C stehen gelassen. Anschließend wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit AcOEt extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/AcOEt = 10:1 bis 1:1) gereinigt, um 3,5 mg Oleacein (isolierte Ausbeute: 80 %) als gelbes Pulver zu erhalten.

Wir haben DFT-Berechnungen mit der B3LYP/631G+(d)-Methode mit dem Gaussian 09W-Programm44 durchgeführt. Alle optimierten Arten wurden entweder als Minima oder als Übergangsstrukturen verifiziert, basierend auf dem Vorhandensein von null oder einer einzelnen imaginären Schwingungsfrequenz. Intrinsische Reaktionskoordinaten wurden untersucht, um zu bestätigen, dass die Übergangszustandsstruktur den richtigen Reaktanten und das richtige Produkt auf der Energieoberfläche verband.

Detaillierte Daten zu den Synthesen aller Verbindungen und Katalysatoren, NMR-Daten (1H und 13C) der Produkte sowie berechnete Ergebnisse für die theoretischen Berechnungen der Verbindungen 5–16, TS1–TS6, 16+DMSO und 16+2DMSO finden Sie hier in den Zusatzinformationen.

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Diese Studie wurde von JST COI-NEXT [Fördernummer: JPMJPF2017] und JST SATREPS [Fördernummer: JPMJSA1506] unterstützt. Die Autoren danken Dr. M. Igarashi und Herrn T. Matsumoto für ihre Unterstützung bei der DRIFT-Spektroskopiemessung.

National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Interdisciplinary Research Center of Catalytic Chemistry, Central 5, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, 305-8565, Japan

Yasuhiro Shimamoto, Tadahiro Fujitani und Ken-ichi Tominaga

National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Open Innovation Laboratory for Food and Medicinal Resource Engineering, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, 305-8577, Japan

Eriko Uchiage, Hiroko Isoda und Ken-ichi Tominaga

School of Life and Environmental Science, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, 305-8572, Japan

Hiroko Isoda

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HI und KT konzipierten und betreuten das Projekt. YS, TF, EU und KT führten die Experimente durch. YS und KT haben das Manuskript geschrieben.

Korrespondenz mit Ken-ichi Tominaga.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Shimamoto, Y., Fujitani, T., Uchiage, E. et al. Durch feste Säure katalysierte einstufige Synthese von Oleacein aus Oleuropein. Sci Rep 13, 8275 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35423-x

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Eingegangen: 18. November 2022

Angenommen: 17. Mai 2023

Veröffentlicht: 22. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35423-x

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