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Jul 22, 2023

Einfluss der Modifikatoren in der Polyol-Methode auf magnetisch induzierte Hyperthermie und Biokompatibilität ultrafeiner Magnetit-Nanopartikel

Wissenschaftliche Berichte Band 13,

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7860 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Magnetit-Nanopartikel (Fe3O4-NPs) werden umfassend in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen getestet, einschließlich magnetisch induzierter Hyperthermie. In dieser Studie wurde der Einfluss der Modifikatoren Urotropin, Polyethylenglykol und NH4HCO3 auf die Größe, Morphologie, den magnetisch induzierten Hyperthermieeffekt und die Biokompatibilität für Fe3O4-NPs getestet, die mit der Polyolmethode synthetisiert wurden. Die Nanopartikel zeichneten sich durch eine Kugelform und eine ähnliche Größe von etwa 10 nm aus. Gleichzeitig wird ihre Oberfläche je nach Modifikator durch Triethylenglykol oder Polyethylenglykol funktionalisiert. Die in Gegenwart von Urotropin synthetisierten Fe3O4-NPs hatten die höchste kolloidale Stabilität im Zusammenhang mit dem hohen positiven Wert des Zetapotentials (26,03 ± 0,55 mV), waren jedoch durch die niedrigste spezifische Absorptionsrate (SAR) und intrinsische Verlustleistung (ILP) gekennzeichnet. Das höchste Potenzial bei den Hyperthermieanwendungen haben mit NH4HCO3 synthetisierte NPs, deren SAR und ILP 69,6 ± 5,2 W/g bzw. 0,613 ± 0,051 nHm2/kg betrugen. Ihre Einsatzmöglichkeit wurde für ein breites Spektrum an Magnetfeldern und durch Zytotoxizitätstests bestätigt. Das Fehlen von Unterschieden in der Toxizität gegenüber dermalen Fibroblasten zwischen allen untersuchten NPs wurde bestätigt. Darüber hinaus wurden keine signifikanten Veränderungen in der Ultrastruktur der Fibroblastenzellen beobachtet, abgesehen von der allmählichen Zunahme der Anzahl autophager Strukturen.

Magnetit-Nanopartikel gehören aufgrund ihrer einzigartigen physikalisch-chemischen Eigenschaften und Biokompatibilität zu den vielversprechendsten Nanomaterialien für medizinische Anwendungen1,2. Darüber hinaus können Fe3O4-NPs in verschiedenen Größen, Formen und in Form von Kern-Schale-Strukturen synthetisiert werden, wobei die Schalen anorganisch oder auf Polymerbasis sein können3,4,5. In der Literatur wurden zahlreiche Synthesemethoden und Modifikationsprotokolle vorgeschlagen, um sogar multifunktionale Plattformen für die Nanomedizin zu synthetisieren. Darüber hinaus verändern verschiedene Faktoren, nicht nur morphologische, wie Dotierung und Oberflächenfunktionalisierung, die Eigenschaften und modifizieren den Anwendungsbereich von Magnetit-Nanopartikeln. Trotz ihres möglichen Einsatzes in der Medizin als MRT-Kontrastmittel, Arzneimittelverabreichungssysteme, Antikrebsmittel und Hyperthermie6,7 ist ihr Anwendungsbereich viel breiter und umfasst Katalyse8, Schwermetalladsorption9, Mikrowellenabsorption10 und Superkondensatoren11.

Die Modifikation der Morphologie und der chemischen Oberflächenzusammensetzung von Magnetit-Nanopartikeln kann während der Synthesephase und danach durchgeführt werden. Roca et al.3 haben gezeigt, dass die Form der Nanopartikel auf verschiedene Weise gesteuert werden kann, einschließlich der Modifizierung der Eisenquellenvorläufer und der Verwendung ausgewählter organischer Modifikatoren. Darüber hinaus können die Größe und die spontane Funktionalisierung der Magnetit-Nanopartikeloberfläche bei der Kopräzipitationsmethode durch den Einsatz verschiedener organischer Modifikatoren wie Dextrin und organischer Säuren (Weinsäure und Zitronensäure) gesteuert werden12. Während Form und Größe von Fe3O4-NPs sowohl die Biokompatibilität als auch den magnetisch induzierten Hyperthermieeffekt beeinflussen, ermöglicht die Funktionalisierung ihrer Oberfläche die Synthese hydrophober oder hydrophiler Nanopartikel13,14,15,16. Im Allgemeinen sollten Magnetit-Nanopartikel in biomedizinischen Anwendungen hydrophil sein, um eine stabile Dispersion auf Wasserbasis zu bilden. Um dies zu erreichen, kann die Magnetitoberfläche refunktionalisiert werden, oder es sollten Copräzipitations- und Polyolmethoden gewählt werden, um Nanopartikel mit hoher kolloidaler Stabilität zu synthetisieren17,18,19. Während die Kopräzipitationsmethode eine der am besten untersuchten Methoden mit hoher Syntheseausbeute ist, sind die hergestellten Nanopartikel agglomeriert und ihre Größenverteilung ist breit. Dementsprechend ist die Polyol-Methode für biomedizinische Anwendungen am vielversprechendsten. In diesem Fall kann die Oberfläche von Nanopartikeln durch das reduzierende Lösungsmittel19 oder durch Einbringen organischer Modifikatoren wie Ethylendiamin, (3-Aminopropyl)triethoxysilan und Zitronensäure20,21,22 in die Reaktionslösung funktionalisiert werden. Funktionalisierte Magnetit-Nanopartikel können dann als MRT-Kontrastmittel oder als Mittel bei magnetisch induzierter Hyperthermie verwendet werden.

Magnetische NPs weisen ein großes Potenzial für biomedizinische Anwendungen auf23. Eine davon ist die Auslösung lokaler Hyperthermie, um eine bestimmte Art von Zellen und Gewebe zu zerstören. In diesem Fall können Magnetit-Nanopartikel als Wirkstoff für eine gezielte Therapie eingesetzt werden, bei der NPs in den Tumor eingebracht und Hyperthermie induziert wird, um diese Tumorzellen zu zerstören, während andere Organe und Gewebe intakt bleiben24. Im Vergleich zur weit verbreiteten Chemotherapie mit vielen schweren Nebenwirkungen ist dies ein erheblicher Vorteil. Damit sie jedoch effizient in der Krebstherapie eingesetzt werden können, sollten NPs zwei Haupteigenschaften besitzen. Zum einen die Fähigkeit, als Reaktion auf magnetische Reize eine Hyperthermie zu induzieren, die stark genug ist, um Tumorzellen abzutöten, und zum anderen sollte ihre Verwendung sicher sein und keine weiteren Nebenwirkungen verursachen.

Leider können NPs aufgrund ihrer geringen Größe potenziell toxisch für gesunde Zellen und Gewebe erscheinen, in denen keine Hyperthermie induziert wird25. Darüber hinaus können NPs in Gegenwart von Enzymen in biologischen Strukturen chemische und strukturelle Veränderungen erfahren, die ihre biologischen Eigenschaften verändern26. Daher kann ihre toxische Wirkung später auftreten und sich manchmal nach der Behandlung auf das Gewebe auswirken. Daher ist es wichtig, möglichst wenig toxische NPs zu synthetisieren. Viele Faktoren beeinflussen die Toxizität von NPs, wie z. B. Zusammensetzung, Größe, Aggregationstendenz und Oberflächenmodifikation25,26. Die Beschichtung mit organischen und anorganischen Verbindungen wie Polyethylenglykol und Polyvinylalkohol ist die häufigste Modifikation von NPs, die deren Toxizität verringert27. Diese Modifikation verhindert die Aggregation von NPs und schützt sie vor Wechselwirkungen mit Proteinen, Enzymen und anderen Zellverbindungen28. Eine andere Art der Modifikation ist die Funktionalisierung, um ihnen geeignete chemische und physikalische Eigenschaften zu verleihen, z. B. elektrische Ladung27. Auch die Kombination mit organischen Verbindungen oder Proteinen beeinflusst die Internalisierung und Toxizität von NPs29. Darüber hinaus kann die Kopplung mit Proteinen ihnen eine Affinität zu bestimmten Zelltypen verleihen (wünschenswert für die NP-vermittelte gezielte Arzneimittelabgabe) oder ihre Biokompatibilität erhöhen30.

Die Literatur zeigt, dass Magnetit-Nanopartikel eine geringe Zytotoxizität gegenüber menschlichen Fibroblasten aufweisen31; Allerdings kann die Behandlung von Patienten mit Magnetit-Nanopartikeln zweifellos negative Auswirkungen auf einige Zellen haben und zur Entwicklung von Krankheiten wie der Parkinson-Krankheit, der Alzheimer-Krankheit32,33 oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen34 führen. Es ist bekannt, dass die Zytotoxizität von Nanopartikeln von der Aggregationsrate, den Umgebungsbedingungen, der Größe der Nanopartikel, der Form, der Konzentration, dem Anteil und der Art der zur Bildung der Hülle verwendeten Polymere abhängt33. Daher sind Forschungen zu Nanopartikeln von entscheidender Bedeutung, um ihre Leistung zu verbessern, ohne ihre Biokompatibilität zu verlieren, und so die Möglichkeit der Entwicklung von Krankheiten im Zusammenhang mit ihrer Verwendung während der Behandlung zu minimieren. Dementsprechend wurden in dieser Studie ultrafeine Magnetit-Nanopartikel mit einer Größe von etwa 10 nm und modifizierter Oberfläche mithilfe der Polyol-Methode synthetisiert. Organische (Polyethylenglykol, Hexamethylentetramin) und anorganische (Ammoniumbicarbonat) Modifikatoren wurden hinzugefügt, um die Rolle der Synthesemethode und Modifikation auf die Oberflächenchemie und den magnetisch induzierten Hyperthermieeffekt zu bestimmen. Während Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten in großem Umfang bei der Synthese von Magnetit-Nanopartikeln für biomedizinische Anwendungen getestet werden, wurden Ammoniumbicarbonat und Hexamethylentetramin in diesem Bereich noch nicht getestet; Einige der Arbeiten bestätigen jedoch ihre Rolle bei der Synthese von Magnetit-Nanopartikeln (insbesondere auf hydrothermischem Weg) mit einzigartiger Morphologie und Eigenschaften35,36,37,38. Dementsprechend wurde die Rolle dieser Modifikatoren auf die Größe und die kolloidale Stabilität untersucht, zusammen mit der Möglichkeit der Anwendung von Magnetit-Nanopartikeln bei der Behandlung mit zyklischer Hyperthermie, was ein interessanter Ansatz im kontrollierten Arzneimittelabgabeprozess bei der Krebsbehandlung sein könnte. Darüber hinaus wurde ihre Toxizität gegenüber menschlichen Fibroblastenzellen in vitro getestet und im Kontext der angewandten Synthesemodifikationen diskutiert.

Magnetit-Nanopartikel wurden unter Verwendung der Polyol-Methode und Polyethylenglykol 600 (PEG), Urotropin (Hexamethylentetramin) und NH4HCO3 als Modifikatoren synthetisiert. Die synthetisierten Proben wurden als Fe3O4-PEG, Fe3O4-URO bzw. Fe3O4-NH4HCO3 gekennzeichnet. Zur Synthese der Nanopartikel Fe3O4-URO und Fe3O4-NH4HCO3 wurden fünf mmol Fe(acac)3 in 100 ml Triethylenglykol (TREG) gelöst. Anschließend wurden der Lösung zwei mmol Hexamethylentetramin oder NH4HCO3 zugesetzt und auf 271 °C erhitzt. Die Synthese wurde in 30 Minuten durchgeführt. Anschließend wurde das Produkt auf Raumtemperatur abgekühlt und 100 ml Ethylacetat zugegeben, um ultrafeine Nanopartikel auszufällen. Schließlich wurde das schwarze Produkt mithilfe eines Magnetfelds aus der Nachreaktionslösung entfernt und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Ein ähnliches Verfahren wurde angewendet, um Fe3O4-PEG-Nanopartikel zu erhalten. In diesem Fall wurde die Synthese unter Verwendung von PEG und TREG (jeweils 25:75 ml) ohne Zugabe anderer Modifikatoren durchgeführt. Die synthetisierten Nanopartikel wurden zur weiteren Charakterisierung in Ethylacetat gelagert. Vor allen Tests wurden Nanopartikel mithilfe eines Magnetfelds aus dem Ethylacetat entfernt. Anschließend wurden die Proben dreimal mit entionisiertem Wasser gewaschen und bei 60 °C getrocknet, um sicherzustellen, dass kein Ethylacetat in Dispersionen enthalten war, die für magnetische Hyperthermie- und Zytotoxizitätsmessungen bestimmt waren.

Die Struktur und Phasenreinheit der synthetisierten Proben wurden mithilfe der Röntgenbeugungsmethode analysiert. Die Untersuchung wurde mit einem Rigaku MiniFlex 600 (Rigaku Corporation, Tokio, Japan) Diffraktometer durchgeführt, das mit Kupferrohr Cu Kα (λ = 0,15406 nm) als Strahlungsquelle ausgestattet war (Röhrenspannung 40 kV, Strom 15 mA). Die Scanschrittweite betrug 0,02° im Scanbereich von 20° bis 90° der 2θ-Skala. Die Morphologie und Struktur der synthetisierten Proben wurden mit einem Transmissionselektronenmikroskop (TEM) S/TEM TITAN 80–300 (FEI Company, Eindhoven, Niederlande) bestimmt. Zu diesem Zweck wurden einige Milligramm der synthetisierten Nanopartikel in hochreinem Ethanol beschallt, um eine stabile Dispersion zu erhalten. Anschließend wurde ein Tropfen dieser Dispersion auf das Kupfergitter mit Kohlenstofffolie gegeben.

Die durchschnittliche Größe von Nanopartikeln (DTEM, als Mittelwert) wurde für mindestens 100 verschiedene Nanopartikel und mindestens drei verschiedene mikroskopische Aufnahmen gemessen. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein der Modifikatoren auf der Oberfläche von Nanopartikeln mittels Infrarotspektroskopie bestimmt. Fourier-Transformations-Infrarotspektren (FTIR) wurden für Magnetit-Nanopartikel unter Verwendung der KBr-Pellet-Methode im Infrarot-Transmissionsmodus unter Verwendung eines Nicolet 6700/8700 FTIR-Spektrometers (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) gemessen. Die magnetischen Eigenschaften wurden mit einem Vibrationsprobenmagnetometer LakeShore VSM 7307 bei Raumtemperatur und in einem Magnetfeld von bis zu 10 kOe charakterisiert. Die kolloidalen Stabilitätstests wurden für die Wasserdispersionen mit einer Konzentration von 3 mg/ml und 10 mg/ml durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden die gewaschenen und getrockneten Magnetit-Nanopartikel mit entionisiertem Wasser mit einem UP200St-Gerät (26 kHz, 10 W) im Pulsmodus beschallt. Das Zetapotential und die durchschnittliche Größenverteilung dispergierter Partikel wurden mit einem Zetasizer Nano ZS (Malvern PANalytical Ltd, Vereinigtes Königreich) mit einer Autokorrelationsfunktion von 10 s und bei Raumtemperatur analysiert. Die Proben wurden dreifach gemessen. Die Standardparameter für die Charakterisierung von Fe3O4 (Brechungsindex = 2 und Absorption = 0,01) wurden gewählt.

Die magnetisch induzierte Hyperthermie wurde mit dem D5 Series Automatic Driver G2 gemessen, der mit einem D5 Calorimetry CoilSet-Gerät (nanoScale Biomagnetics SL) für Wasserdispersionen mit einer Konzentration von 10 mg/ml ausgestattet war. Bei allen Messungen wurden die Dispersionen unmittelbar vor der Messung 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt. Zunächst wurde die Rolle der Magnetitkonzentration auf die magnetische Hyperthermie für die Wasserdispersionen mit Konzentrationen von 3 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml bestimmt. Die Messungen wurden bei einer konstanten Frequenz von 386,5 kHz und einer magnetischen Feldstärke von 27 kA/m durchgeführt. Als nächstes wurde die Rolle der Frequenz und des Magnetfelds auf die induzierte Hyperthermie für fünf Parametersätze untersucht: 304,7 kHz und 30 kA/m, 347,0 kHz und 26,3 kA/m, 386,5 kHz und 17,1 kA/m, 386,5 kHz und 23,65 kA/m und 386,5 kHz und 27 kA/m. Alle Messungen wurden dreimal für die frisch hergestellten Dispersionen wiederholt. Die Reproduzierbarkeit des durch dieselbe Dispersion induzierten Effekts (zyklisch induzierte Hyperthermie) wurde für eine ausgewählte Probe getestet, indem dieselbe Probe fünfmal bei 386,5 kHz und 27 kA/m erhitzt und abgekühlt wurde. Schließlich wurde die magnetisch induzierte Hyperthermie für viel niedrigere Magnetfelder (5, 10 und 15 kA/m) und konstante Frequenz (304,7 kHz) bestimmt.

Menschliche Hautfibroblasten (PDF1) wurden von der American Type Cell Culture Collection (ATCC, Manassas, VI, USA) erworben. Die Zellen wurden in Dulbecos Modified Eagles Medium (DMEM, Sigma Aldrich, Deutschland) mit hohem Glucosegehalt (5 g/l) kultiviert und mit 10 % hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum (FBS, PAN Biotech, Deutschland) und Antibiotika (1000 U/l) ergänzt. ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 250 µg/ml Amphotericin B (PAA Laboratories GmbH, Österreich) und 2 mM L-Glutamin (PAA Laboratories GmbH, Österreich). Um sicherzustellen, dass kein Ethylacetat vorhanden ist, wurden die Proben mit entionisiertem Wasser gewaschen und über Nacht bei 60 °C getrocknet. Für die Experimente wurden stabile Nanopartikeldispersionen mit einer Ausgangskonzentration von 0,25 mg/ml in entionisiertem Wasser hergestellt. Die Zellen wurden in einer feuchten Atmosphäre mit 5 % CO2 bei 37 °C kultiviert. Als 90 % erreicht waren, wurden die Konfluenzzellen in eine neue 75-cm2-Kulturschale überführt und auf 1:3 reduziert. Zellen in Passage 9 wurden für Experimente verwendet. Zytotoxizitätstests wurden in einem 48-Well-Plattenformat durchgeführt. Einen Tag zuvor wurden Testzellen in einer Dichte von 25·103 Zellen pro Vertiefung in 250 µL Kulturmedium ausgesät. Am nächsten Tag wurden Nanopartikel hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 10, 25, 50, 75 und 100 µg/ml zu erreichen, und 24, 48 und 72 Stunden lang inkubiert. Nach dieser Zeit wurde das Kulturmedium durch 120 µl einer 10 %igen Lösung von AlamaBlue (Thermo Scientific, Deutschland) im Kulturmedium ersetzt und 1 Stunde lang inkubiert. Nach dieser Zeit wurden 100 µl gesammelt und die Fluoreszenz wurde mit dem Multilabel-Plattenlesegerät VICTOR X5 (Perkin Elmer, USA) bei EM/EX 590/560 nm gemessen. Die Ergebnisse wurden als Prozentsatz der (unbehandelten) Kontrollzellen dargestellt. Um die Lebensfähigkeit der Zellen sichtbar zu machen, wurde das Kulturmedium nach 7-2-stündiger Inkubation mit Nanopartikeln durch PBS mit 5 µg/ml Ethidiumbromid (Thermo Scientific, Deutschland) und 0,2 nM Fluoresceindiacetat (FDA, Sigma Aldrich, Deutschland) ersetzt. , 10 Minuten lang inkubiert und unter einem Fluoreszenzmikroskop beobachtet.

Die ultrastrukturellen Veränderungen in Fibroblastenzellen wurden anhand einer TEM-Analyse bestimmt. Fibroblasten wurden 24, 48 und 72 Stunden lang mit NPs in einer Konzentration von 50 µg/ml behandelt. Anschließend wurde die Zellsuspension durch Trypsinierung abgelöst und gemäß der Standard-TEM-Analysemethode hergestellt: gewaschen, dehydriert und in Epoxidharz eingebettet (Epoxy Embedding Medium Kit; Sigma)39,40. Ultradünne Sekten. (70 nm) wurden auf einem Ultramikrotom Leica Ultracut UCT25 geschnitten und mit Uranylacetat und Bleicitrat angefärbt. Das Material wurde mit einem Hitachi H500 Transmissionselektronenmikroskop bei 75 kV41 analysiert.

Die Struktur und Morphologie von Magnetit-Nanopartikeln wurden mithilfe von Röntgenbeugung (XRD) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) untersucht. Zunächst wurden Form und Größe der Magnetit-Nanopartikel anhand der TEM-Bildanalyse bestimmt (Abb. 1a – h). Wie in HAADF-STEM- (Abb. 1a – c) und TEM-Bildern (Abb. 1d – f) zu sehen ist, zeichnen sich alle Nanopartikel durch nahezu kugelförmige Formen aus und bilden agglomerierte Strukturen in Pulverform. Interessanterweise wurde nur im Fall von Fe3O4-PEG-NPs die Kern-Schale-Struktur im TEM-Bild beobachtet (Abb. 1g), und diese Nanostruktur hängt mit der sichtbaren Polymerbeschichtung in Nanometergröße zusammen. Darüber hinaus kann gefolgert werden, dass diese amorphe Schale auf das Vorhandensein von PEG auf der Magnetitkernoberfläche zurückzuführen ist, da diese Struktur auf TEM-Bildern für Fe3O4-URO- und Fe3O4-NH4HCO3-NPs nicht sichtbar war. Das Vorhandensein einer für Magnetit typischen Spinellstruktur wurde anhand der XRD-Musteranalyse bestätigt (Abb. 2a). Alle identifizierten Beugungspeaks wurden der Magnetitphase zugeordnet (Raumgruppe Fd-3 m; Kartennummer 00-019-0629). Die beobachtete Verbreiterung der Peaks hängt hauptsächlich mit der ultrafeinen Kristallitgröße und der inneren Spannung nanoskaliger Materialien zusammen. Dementsprechend wurde die durchschnittliche Kristallitgröße (DXRD) mit der Halder-Wagner-Methode berechnet und ist in Tabelle 1 aufgeführt. Bei dieser Methode wird der Einfluss sowohl der ultrafeinen Größe als auch der Spannung auf die Verbreiterung der Beugungspeaks gemäß den Gleichungen berücksichtigt. (1)–(3)42,43,44.

Dabei ist DXRD die durchschnittliche Kristallitgröße, ε die Mikrospannung, FWHM die Halbwertsbreite des Beugungspeaks, θ der Beugungswinkel und λ die Röntgenwellenlänge. Demnach ist es möglich, Gl. umzuschreiben. (1) und bestimmen Sie DXRD aus der Steigung der erhaltenen Kurve in den Halder-Wagner-Diagrammen (siehe Abb. 2b):

wobei K im analysierten Fall von Magnetit-Nanopartikeln eine Konstante von 0,94 ist.

Ergebnisse der Transmissionsmikroskopie-Bildanalyse für Fe3O4-URO-NPs (a, d), Fe3O4-NH4HCO3-NPs (b, e) und Fe3O4-PEG-NPs (c, f und g); (ac) ringförmige Dunkelfeld-Rastertransmissionselektronenmikroskopbilder mit großem Winkel; (dg) Transmissionselektronenmikroskopbilder; (h) Histogramme der Partikelgrößenverteilung.

(a) XRD-Muster synthetisierter Magnetit-Nanopartikel mit charakteristischen Miller-Indizes (Raumgruppe Fd-3 m; Kartennummer 00–019-0629), (b) Halder-Wagner-Diagramme aus (220), (311), (400), (422), (440) und (511) Beugungspeaks (R2 in allen Fällen über 0,99), (c) FTIR-Spektren von Magnetit-Nanopartikeln mit deutlichen identifizierten Schwingungen im Zusammenhang mit dem Vorhandensein der funktionalisierten Oberfläche, (d) makroskopische Bilder der Änderungen in der Stabilität der kolloidalen Dispersion von Magnetit-Nanopartikeln mit einer hohen Konzentration von 10 mg/ml im Zeitbereich, dh von 0 bis 120 h (von links: Fe3O4-URO-NPs, Fe3O4-NH4HCO3-NPs und Fe3O4-PEG-NPs).

Zusätzlich wurde der Einfluss der Synthesemethode auf die Oberflächenchemie und die kolloidale Stabilität in Wasser getestet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Abb. 2c und d dargestellt. Wie man sehen kann, wurde die Magnetitoberfläche trotz der Verwendung unterschiedlicher Modifikatoren in allen Fällen durch die Glykolmoleküle – Triethylen für Fe3O4-URO-NPs und Fe3O4-NH4HCO3-NPs und PEG auf der Oberfläche von Fe3O4-PEG-NPs – funktionalisiert, was mit TEM übereinstimmt Bildanalyse. Das Fehlen der N-H-Schwingungen bei Proben, die mit Urotropin und NH4HCO3 synthetisiert wurden, kann mit der Zersetzung beider Verbindungen während der Synthese zusammenhängen. Die dabei entstehenden Produkte, darunter Ammoniak, können durch Wechselwirkung mit der Magnetitoberfläche die Funktionalisierung beeinflussen. Die NH4HCO3-Zersetzung tritt jedoch bei niedrigen Temperaturen auf, sogar unterhalb der Temperatur der Fe(acac)3-Zersetzung; Daher sollte die Rolle dieses Modifikators viel geringer sein als im Fall von Urotropin.

Typisch für ultrafeine Magnetit-Nanopartikel wurden Fe-O-Bindungen im Bereich von 400–650 cm−112 beobachtet. Die C-O-C-Ether-Streckschwingung im Zusammenhang mit der Anwesenheit von -CH2-OH-CH2- in Glykolen wurde bei etwa 1100 cm-145 beobachtet. Außerdem wurden die Eigenschaften der Schwingungen von mit Ethylenglykol beschichteten Magnetit-Nanopartikeln im Zusammenhang mit der CH-Biegung und der CO-Streckung bei etwa 1429 bzw. 1054 cm-1 beobachtet.35,46 Eine breite Schwingung bei etwa 1633 cm-1 entspricht dem H-O –H Verformungsspitze47,48. Obwohl die Glykolmoleküle alle Nanopartikel funktionalisieren und ihre Größe ähnlich ist, ist ihre kolloidale Stabilität nicht gleich. Die stabilsten Kolloide wurden von den Fe3O4-URO-NPs erhalten, selbst bei einer hohen Magnetitkonzentration von 10 mg/ml. Fe3O4-NH4HCO3-NPs und Fe3O4-PEG-NPs sedimentierten in der Dispersion schnell nach 30 Minuten, während die Wasserdispersion von Fe3O4-URO-NPs ohne Sedimentation fünf Tage und länger gelagert werden kann (Abb. 2d). Der FTIR-Analyse zufolge funktionalisiert das Urotropin die Oberfläche von Fe3O4 nicht, spielt aber dennoch eine Rolle bei der Synthese von Nanopartikeln mit hoher kolloidaler Stabilität. Möglicherweise spielen dabei die Abbauprodukte des Urotropins (also Ammoniak und Formaldehyd), die oberhalb von 200 °C entstehen, eine Rolle49.

Diesen unerwarteten Beobachtungen zufolge wurden die Zetapotentialwerte (ζ-Potenzial) und der Aggregatdurchmesser (DDLS) mithilfe der Methode der dynamischen Lichtstreuung (DLS) für die Wasserdispersionen gemessen. Die Analyseergebnisse sind in Tabelle 1 für die Dispersion mit einer Konzentration von 10 mg/ml aufgeführt. Wie man sehen kann, zeichnen sich die in Gegenwart von Urotropin synthetisierten Magnetit-Nanopartikel durch den niedrigsten Aggregatdurchmesserwert aus, der mehr als viermal niedriger als bei Fe3O4-PEG-NPs und mehr als 2,5-mal niedriger als bei Fe3O4-NH4HCO3-NPs ist. Die gleiche Tendenz wurde für den niedrigeren Konzentrationswert beobachtet (Tabelle S1); Während der Aggregatdurchmesserwert für Fe3O4-URO-NPs jedoch nicht von der Dispersionskonzentration abhängt, sind die DDLS-Werte für zwei andere Proben im Vergleich zu den 10 mg/ml-Dispersionen viel niedriger. Das ζ-Potential aller Nanopartikel ist positiv, charakteristisch für die beschichteten Magnetit-Nanopartikel35. Im Allgemeinen zeichnen sich Nanopartikel mit einem Zetapotential von weniger als -25 mV und mehr als + 25 mV durch eine hohe kolloidale Stabilität aus, was die für die Fe3O4-URO-Dispersionen beobachteten Beobachtungen bestätigt. Fe3O4-NH4HCO3 und Fe3O4-PEG haben viel niedrigere ζ-Potenzialwerte von 9,29 ± 1,91 und 14,53 ± 1,02 mV, was zur Bildung viel größerer Aggregate und zur Bildung instabiler Dispersionen führt.

Die Zetapotenzialwerte unterscheiden sich für niedrige (3 mg/ml; siehe Tabelle S1) und hohe (10 mg/ml) Konzentrationen. Allerdings können die ähnlichen ζ-Potentialänderungen zwischen Fe3O4-URO, Fe3O4-PEG und Fe3O4-NH4HCO3 auch bei niedrigen Konzentrationen leicht beobachtet werden. Diese Änderungen der Zetapotentialwerte sind typisch und wurden bereits von Kaszuba et al.50 diskutiert. Ihren Studien zufolge müssen die hier erhaltenen Werte (für hohe Konzentrationen) als relative Zetapotentialwerte und nicht als absolute Werte behandelt werden. Sie ist jedoch relevanter als die absolute, da sie die Eigenschaften der Dispersionen beschreibt, deren Konzentration dieser entspricht und die in den magnetischen Hyperthermiemessungen weiter getestet werden.

Bei den Nanopartikeln, die in magnetischen Hyperthermieanwendungen eingesetzt werden können, handelt es sich meist um Einzeldomänenpartikel mit superparamagnetischen oder ferromagnetischen Eigenschaften. Im Allgemeinen erzeugen die ferromagnetischen Eigenschaften aufgrund der größeren Hystereseverluste unter magnetischen Wechselfeldern mehr Wärme51. Andererseits sind die Nanopartikel im Fall der superparamagnetischen Partikel, während das äußere Magnetfeld entfernt wird, vollständig unmagnetisiert, was zu ihrem einzigartigen Vorteil für biomedizinische Anwendungen führt (nicht nur als magnetische Hyperthermiemittel, sondern auch als Arzneimittelabgabesysteme). 52,53. Dementsprechend wurden die magnetischen Eigenschaften synthetisierter Nanopartikel anhand der VSM-Kurven bestimmt (Abb. 3). Wie man sieht, zeichnen sich trotz der unterschiedlichen organischen Modifikatoren alle synthetisierten Proben durch einen superparamagnetischen Zustand aus. Es können nur geringe Unterschiede zwischen der Sättigungsmagnetisierung (Ms) beobachtet werden. Den höchsten Ms-Wert haben Fe3O4-PEG- und Fe3O4-NH4HCO3-NPs (60,4 und 60,1 emu/g), während Fe3O4-URO-NPs Ms von 57,5 ​​emu/g haben. Die Änderungen der Koerzitivkraft (Hc) sind ebenfalls gering und der Wert dieses Parameters liegt bei etwa 1 Oe, was den superparamagnetischen Zustand aller Magnetit-Nanopartikel bestätigt.

Hystereseschleifen der superparamagnetischen Magnetit-Nanopartikel, die in Gegenwart von Urotropin (Fe3O4-URO-NPs), NH4HCO3 (Fe3O4-NH4HCO3-NPs) und Polyethylenglykol (Fe3O4-PEG-NPs) synthetisiert wurden.

Magnetische Hyperthermie ist eine der vielversprechendsten Krebsbehandlungen, die mit der Möglichkeit verbunden ist, biokompatible magnetische Nanopartikel wie Magnetit zu verwenden und die Krebszellen nur lokal zu behandeln, ohne dass es zu nennenswerten negativen Auswirkungen auf die gesunden Zellen kommt. Leider gibt es keine einfache Regel, auf welche maximale Temperatur die Tumorzellen erhitzt werden sollten, ohne dass dies Auswirkungen auf die gesunden Zellen hat. Im Allgemeinen sollte diese Temperatur im Bereich von 39–45 °C liegen, oberhalb dessen es zu einer thermischen Ablation von Zellen kommen kann24. Im Fall der magnetischen Nanopartikel hängt die von ihnen erzeugte Wärme mit der Neel-Relaxation und der Brownschen Relaxation zusammen. Der erste Prozess bezieht sich auf die Neuausrichtung magnetischer Momente parallel zu einem Magnetfeld, während der zweite sich auf die Bewegung ganzer Nanopartikel in einem externen Magnetfeld bezieht54. Dementsprechend kann der Wert der erzeugten Wärmeenergie leicht durch die Synthese von Nanopartikeln mit unterschiedlichen Größen, Formen, Agglomerationsverhältnissen und sogar Kern-Schale-Nanostrukturen sowie durch Änderungen der Frequenz und Stärke des magnetischen Wechselfelds (AMF) verändert werden55.

Beim magnetisch induzierten Hyperthermieeffekt beeinflussen verschiedene Parameter den erzeugten Effekt. Dementsprechend bestimmte diese Studie den Einfluss der Magnetit-Nanopartikelkonzentration, der AMF-Frequenz (f) und der Stärke (H) für Fe3O4-URO-NPs, Fe3O4-NH4HCO3-NPs und Fe3O4-PEG-NPs. Zunächst wurde der Einfluss der Nanopartikelkonzentration auf die magnetisch induzierte Hyperthermie für drei verschiedene Konzentrationen, konstante Frequenz und magnetische Feldstärke bestimmt. Anschließend wurde der Einfluss der Frequenz und Stärke für hohe H·f-Parameter im Bereich von 6,6 ∙109 A/ms bis 10,4 ∙109 A/ms gemäß den neu entwickelten Anwendungskriterien gemessen und die beste Probe für die spezifische Untersuchung ausgewählt Absorptionsrate und intrinsische Verlustleistungsparameter. Die SAR (spezifische Absorptionsrate) bestimmt die Fähigkeit eines magnetischen Materials, Energie aus einem magnetischen Wechselfeld zu absorbieren, und ist definiert als die von der Probe pro Masseneinheit absorbierte Energiemenge. Bei den untersuchten magnetischen Kolloiden lässt sich diese Leistung als die pro Zeit und Masse in Wärme umgewandelte Energiemenge ausdrücken. Dementsprechend kann der SAR-Wert mit Gl. berechnet werden. (5).

Dabei ist Q die erzeugte Wärme, mnp die Masse der Nanopartikel und Δt die Zeit, in der Wärme erzeugt wurde. Die erzeugte Wärme im verwendeten adiabatischen System kann auf Basis des kalorimetrischen Ansatzes bestimmt und ausgedrückt werden als:

Dabei sind cnp und cl die spezifische Wärmekapazität der Nanopartikel und des flüssigen Trägers sowie mnp und ml die Masse der Nanopartikel und des flüssigen Trägers. ΔT ist die vom AMF erzeugte Temperaturänderung. Unter der Annahme, dass mnpcnp < < mlcl ist und die Kolloidkonzentration der Probe C gleich mnp/Vl ist, kann der SAR wie folgt ausgedrückt werden:

Dabei ist δl die Dichte des flüssigen Trägers und \(\left( {\frac{\partial T}{{\partial t}}} \right)_{max}\) die maximale Heizrate des Kolloids, angenähert durch modifiziertes Box-Lucas-Modell (MBL):

Dabei ist Teq die Gleichgewichtstemperatur des Kolloids, T0 die Anfangstemperatur des Kolloids und τ die charakteristische Heizzeit in Abhängigkeit von den Probeneigenschaften. Dementsprechend kann der SAR-Wert wie folgt ausgedrückt werden:

Während die SAR von der Stärke und Frequenz des Magnetfelds abhängt, wurde zum Vergleich der Laborergebnisse der Parameter intrinsische Verlustleistung (ILP; Gleichung 10) eingeführt. Allerdings ist auch die Anwendbarkeit dieses Parameters begrenzt (Dispersität der Probe muss höher als 0,1 sein, das Magnetfeld muss unterhalb der Sättigung liegen, die Frequenz muss im Bereich von 105 und 106 liegen und auch die thermodynamischen Verluste sollten kleiner oder gleich sein zum Stromeingang)56. Darüber hinaus geht dieser Parameter von einer quadratischen Abhängigkeit vom Magnetfeld (H) und einer linearen Abhängigkeit von der Frequenz (f) des SAR-Parameters aus und ist korrekt, während die Theorie der linearen Reaktion angewendet werden kann57.

In der Literatur wurden verschiedene Modelle zur Beschreibung der magnetisch induzierten Hyperthermie vorgeschlagen, darunter die lineare Reaktionstheorie (LRT), das Stoner-Wohlfarth-Modell und Gleichgewichtsfunktionen58. Für die superparamagnetischen Nanopartikel wurde von Rosensweig59 eine Annäherung an die von ihnen erzeugte Wärme als LRT vorgeschlagen, wobei die Verlustleistung (P) wie folgt dargestellt werden kann:

Dabei ist µ0 die Permeabilität des freien Raums, χ" der Imaginärteil der komplexen Suszeptibilität, H die Magnetfeldstärke und f die Magnetfeldfrequenz. Verschiedene Faktoren schränken die Anwendbarkeit dieses Modells ein, wobei der wichtigste klein ist Magnetfelder, bei denen davon ausgegangen wird, dass sich die Magnetisierung mit zunehmendem Magnetfeld linear ändert, können angewendet werden60. Dementsprechend wurde zunächst die mögliche Anwendbarkeit von LRT in den untersuchten Magnetit-Nanopartikeln überprüft. Wie in Abb. S1 zu sehen ist, können zwei Regionen angewendet werden beobachtet werden. Während das Magnetfeld gleich oder kleiner als 17,1 kA/m ist, kann die LRT zur Beschreibung des Verhaltens synthetisierter superparamagnetischer Nanopartikel angewendet werden. Oberhalb dieses Feldwerts kann dieses Modell nicht angewendet werden, was mit den Literaturdaten übereinstimmt60 Dieser LRT-Bereich entspricht den Ergebnissen, die für alle synthetisierten Proben und H·f-Produkte von 1,52 bis 6,61·109 A/ms erhalten wurden. Daher können die erhaltenen ILP-Werte (nur für diesen Bereich berechnet) mit anderen Literaturdaten verglichen werden, für die LRT dies auch kann erfolgreich zur Beschreibung der magnetisch induzierten Hyperthermie eingesetzt werden.

Der Einfluss der Magnetit-Nanopartikelkonzentration auf den SAR-Wert ist nichtlinear61,62. Dementsprechend wurden drei Konzentrationen gemessen, um die optimale Konzentration für die weitere Charakterisierung zu bestimmen. Es wurde das typische nichtmonotone Verhalten beobachtet (siehe Abb. S2). Während die höchsten SAR-Werte für die Konzentration von 10 mg/ml beobachtet wurden, wurden die niedrigsten SAR-Werte für alle 5 mg/ml-Magnetit-Nanopartikelkolloide erhalten, trotz der Unterschiede zwischen ihrer kolloidalen Stabilität und Aggregatgröße. Das dargestellte Verhalten ist typisch für den Übergang zwischen dem Einzelpartikelszenario (beobachtet für 3 mg/ml-Dispersionen) und dem kollektiven Partikelszenario, das von Conde-Leboran et al.61,62 beobachtet und beschrieben wurde.

Dem oben Gesagten zufolge wurde für die weitere Analyse die Konzentration von 10 mg/ml gewählt, bei der ein relativ hoher magnetisch induzierter Hyperthermieeffekt mit der Bildung kollektiver Partikel zusammenhängt. Die Frequenz- und Magnetfeldstärkeanalyse der SAR- und ILP-Parameter ist in Abb. 4 und Tabelle 2 dargestellt. Wie zu sehen ist, sind die durch die externe AMF erzeugten Temperaturänderungen bei allen Proben unterschiedlich. Nur Fe3O4-NH4HCO3-NPs zeichnen sich durch einen ultraschnellen Temperaturanstieg bei allen getesteten Frequenzen und Magnetfeldstärken aus. Dies kann mit dem relativ hohen Aggregatdurchmesser (332,73 ± 13,14 nm) und dem niedrigsten Zetapotentialwert von 9,29 ± 1,91 mV in Zusammenhang gebracht werden, was die höhere Tendenz zur Aggregatbildung widerspiegelt. Bei anderen Proben ist ein langsamer Temperaturanstieg zu beobachten, insbesondere bei 386,5 kHz und 17,1 kA/m. Wesentlich ist auch für die Fe3O4-NH4HCO3-NPs, dass die höchsten SAR- (69,6 ± 5,2 W/g) und ILP-Werte (0,613 ± 0,051 nHm2/kg) für den niedrigsten getesteten H·f-Parameter nur 6,6 ∙109 A betragen /ms, während beispielsweise für die Fe3O4-URO-NPs der höchste SAR-Wert nur 38,8 ± 1,3 W/g und für H·f 10,4 ∙109 A/ms betrug. Darüber hinaus sind die berechneten SAR- und ILP-Werte für Nanopartikel, die in Gegenwart von NH4HCO3 synthetisiert wurden, in allen analysierten Frequenz- und Magnetfeldbereichen am höchsten. Dieses Phänomen kann mit kollektivem Verhalten (Aggregation ultrafeiner Nanopartikel) zusammenhängen. Allerdings sind die Veränderungen zwischen magnetischem Hyperthermieverhalten und Aggregatgröße komplex und es wurden verschiedene (manchmal gegensätzliche) Modelle vorgeschlagen63.

Einfluss des Magnetfelds (Frequenz und Stärke) auf die Temperaturänderungen, die durch Dispersionen von Magnetit-Nanopartikeln mit einer Konzentration von 10 mg/ml hervorgerufen werden, gemessen für Fe3O4-URO-NPs (a), Fe3O4-NH4HCO3-NPs (b) und Fe3O4-PEG-NPs (c). ).

Darüber hinaus wirken sich auch Änderungen der Aggregatgröße und sogar der Form (Bildung der Ketten unter angelegtem Magnetfeld) auf den SAR-Wert aus13. Die theoretische Modellierung von Abu-Bakr et al.64 zeigt, dass die Clusterbildung von Nanopartikeln den thermischen Effekt verringert. Ähnliche Ergebnisse wurden in65 vorgestellt und können verwendet werden, um Änderungen zwischen SAR-Werten von Fe3O4-NH4HCO3-NPs und Fe3O4-PEG-NPs zu beschreiben (Nanopartikel, die in Gegenwart von PEG synthetisiert wurden, haben einen größeren Aggregatdurchmesser und weisen daher niedrigere SAR-Werte in der analysierten Frequenz und im analysierten Feld auf). Stärkebereich). Im Fall der in Gegenwart von Urotropin synthetisierten Probe wird erwartet, dass sie aufgrund der hohen kolloidalen Stabilität und der kleinsten Aggregatgröße die höchsten SAR-Werte aufweist, die hier nicht beobachtet wurden. Dieses Verhalten kann mit den Änderungen im magnetischen Verhalten des Ferrofluids zusammenhängen. Wie bereits erwähnt, führte eine analysierte Konzentration von 10 mg/ml zum Auftreten eines Kollektivpartikelszenarios. Daher hängen die beobachteten Änderungen der SAR-Werte mit der Wärme zusammen, die nicht von einem einzelnen superparamagnetischen Nanopartikel, sondern von Aggregaten erzeugt wird. Obwohl, wie in Abb. S2 zu sehen ist, die durch die Aggregatgröße erzeugten Änderungen nicht linear sind, ist die Größe der Fe3O4-NH4HCO3-NP-Aggregate wahrscheinlich optimal, bei denen der magnetische Hyperthermieeffekt im Kollektivpartikelszenario am höchsten ist. Der dafür verantwortliche Mechanismus ist noch unbekannt; Es kann jedoch mit der Entwicklung der Aggregatgröße und -form bei der Messung zusammenhängen13.

Die Reproduzierbarkeit des gleichen Magnetofluids im Fall der zyklisch magnetisch induzierten Hyperthermie wurde überprüft und in Abb. 5 dargestellt. Wie ersichtlich ist, kann die Probe mit dem höchsten SAR-Wert (Fe3O4-NH4HCO3 NPs) nicht für die zyklische magnetisch induzierte Hyperthermie verwendet werden ; der SAR sinkt von 93,17 W/g auf 57,06 W/g. Interessanterweise wurden die höchsten Abnahmen in den beiden ersten Läufen beobachtet (Δ SAR gleich 17,29 W/g); danach stabilisierte sich der SAR-Wert bei etwa 60 W/g. Darüber hinaus ändern sich die durch das Magnetfeld hervorgerufenen Änderungen von einem exponentiellen zu einem linearen Verhalten. Interessanterweise sind die Veränderungen im Fall der Fe3O4-PEG-NPs nicht so sichtbar und der SAR bleibt auf einem ähnlichen Niveau (z. B. 48,97 W/g für den ersten und 47,04 für den vierten Durchgang); Außerdem weisen Temperaturänderungen im gesamten Experiment ein typisches exponentielles Verhalten auf. Die geringsten Veränderungen wurden bei den Fe3O4-URO-NPs beobachtet, bei denen der SAR während des gesamten Experiments auf dem gleichen Niveau blieb. Das heißt, der durchschnittliche SAR beträgt 33,20 ± 1,15 W/g. Es ist zu beachten, dass bei einem Absinken des ζ-Potentials von 26,03 ± 0,55 auf 9,29 ± 1,91 mV auch die SAR-Stabilität abnimmt. Dieses Verhalten kann mit der Agglomeration von Nanopartikeln unter externen Magnetfeldern zusammenhängen. Nach Bildung der stabilen Agglomerate bleibt der SAR-Wert ähnlich.

Wiederholbarkeit der Hyperthermie, die durch dieselbe Probe von Magnetit-Nanopartikeln mit einer Konzentration von 10 mg/ml und bei konstanten alternativen Magnetfeldparametern (386,5 kHz, 27 kA/m) induziert wurde.

Wenn wir uns die potenzielle Anwendung dieses zyklisch induzierten Hyperthermieeffekts ansehen, ist eine der wichtigsten Anwendungen die Therapie mit kontrollierter Arzneimittelfreisetzung. Beispielsweise können Magnetit-Nanopartikel mit thermoresponsiven Polymeren beschichtet werden, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff nur dann freigesetzt wird, wenn die Temperatur steigt. Ferjaoui et al.4 haben gezeigt, dass die Synthese der Kern/Schale-Nanopartikel auf Magnetitbasis mit Doxorubicin-beladener thermoresponsiver Copolymerhülle aus 2-(2-Methoxy)ethylmethacrylat und Oligo(ethylenglykol)methacrylat zur Bildung von führt Nanostruktur, bei der bei steigender Temperatur eine Wirkstofffreisetzung mit höherer Ausbeute beobachtet werden kann. Die Möglichkeit der kontrollierten Freisetzung kleiner Dosen von Krebsmedikamenten unterstützt durch die magnetisch induzierte Hyperthermie über einen langen Zeitraum nur in der Nähe der Krebszellen sollte ein weiterer Ansatz sein, die Toxizität der Krebsmedikamente auf gesunde Zellen zu verringern. Dementsprechend sollten stabile und wiederholbare Heizeigenschaften erforderlich sein; Daher wären Fe3O4-URO-NPs mit dem niedrigsten ΔSAR-Wert eine bessere Wahl als Fe3O4-NH4HCO3-NPs mit den höchsten SAR-Werten.

Einer der kritischsten Parameter, die die magnetische Hyperthermie beeinflussen, ist die Frequenz und Stärke des Magnetfelds. Das erste kommerziell entwickelte Gerät zur Behandlung menschlicher Patienten arbeitet mit einer Frequenz von 100 kHz und einer magnetischen Feldstärke von 18 kA/m66. Bei der Frequenzwahl wird in vielen Studien erwähnt, welche Bereiche für den Körper unbedenklich sind. Beispielsweise haben Khan et al. schlugen klinische Studien im Bereich von 50 kHz bis 2 MHz vor, um Skelettmuskelstimulationen und das Eindringen von Magnetfeldern in die Tiefe des Gewebes zu vermeiden67. Andere Untersuchungen beschränkten den Frequenzbereich auf 0,1 MHz, oberhalb dessen die Erregungsschwelle peripherer Nerven deutlich angehoben werden kann. Zur Auswahl der magnetischen Feldstärke sollte das Atkinson-Brezovich-Kriterium oder eine modifizierte Version von Hergt und Dutz angewendet werden68,69. Gemäß der modifizierten Version sollte das Produkt zwischen Frequenz und magnetischer Feldstärke kleiner als 5∙109 A/ms sein, wenn die magnetische Hyperthermie auf den kleinen Körperteil beschränkt ist. Während das Atkinson-Brezovich-Kriterium jedoch auf der Grundlage der Prüfung des Unbehagens der behandelten Person mithilfe einer Schleife mit einem Durchmesser von etwa 30 cm eingeführt wurde, wurden die anderen nicht experimentell getestet, insbesondere nicht hinsichtlich der Funktionen von Zellen60. Da die neuartige magnetisch induzierte Hyperthermie auf Nanopartikeln und nicht auf Mikroimplantaten basiert, sollten diese Kriterien noch einmal überarbeitet werden. Beispielsweise zeigten Bellizzi et al.70,71, dass das neue Kriterium sogar zwei Größenordnungen größer sein könnte als von Atkinson-Brezovich vorgeschlagen. Darüber hinaus gibt es verschiedene Möglichkeiten, diesen Grenzwert zu erweitern, und Faktoren, die die negativen Auswirkungen von AMF auf gesundes Gewebe beeinflussen, wie z. B. der Spulentyp oder die Verwendung von intermittierendem AMF72.

Dementsprechend wurde der Einfluss des Magnetfelds auf den Hyperthermieeffekt für eine feste Frequenz von 304,7 kHz und drei verschiedene Magnetfelder gemessen, um die genannten Anwendungskriterien zu erfüllen. Die Analyseergebnisse sind in Abb. 6 dargestellt. Wie zu sehen ist, sind die Unterschiede zwischen den getesteten Nanopartikeln sowohl bei der ILP- als auch bei der SAR-Analyse sichtbar. Die höchsten SAR- und ILP-Werte wurden für Nanopartikel erhalten, die in Gegenwart von NH4HCO3 synthetisiert wurden, während die niedrigsten Werte für Fe3O4-URO charakterisiert wurden. Während das H·f-Produkt von 1,52·109 A/ms auf 4,57·109 A/ms ansteigt, steigt der SAR-Wert in allen Fällen; Allerdings wurde die gleiche ILP-Tendenz nur für Fe3O4-URO beobachtet. Im Fall von Fe3O4-NH4HCO3 und Fe3O4-PEG NPS nimmt der ILP mit zunehmendem H·f-Produkt ab. Daher zeichnen sich die Fe3O4-URO-NPs trotz der hohen Dispersionsstabilität durch einen extrem geringen magnetisch induzierten Hyperthermieeffekt aus und können mit höheren H·f-Werten oder für andere Anwendungen wie Arzneimittelabgabesysteme oder multifunktionale Plattformen verwendet werden, die Arzneimittel aus dem thermoresponsiven Bereich dosieren Polymere. Bei der Anwendung von Nanopartikeln für die rein magnetisch induzierte Hyperthermie sollte das Fe3O4-NH4HCO3 entsprechend den hohen SAR- und ILP-Werten für alle H·f-Produkte (auch höhere, die zuvor in dieser Arbeit diskutiert wurden) ausgewählt werden.

Einfluss des H·f-Werts auf die SAR- und ILP-Parameter, die für die Wasserdispersion von Fe3O4-URO-, Fe3O4-NH4HCO3- und Fe3O4-PEG-NPs mit einer Konzentration von 10 mg/ml (für eine konstante Feldfrequenz von 304,7 kHz) bestimmt wurden.

Die Anwendbarkeit von Magnetit- und Ferrit-Nanopartikeln bei der magnetisch induzierten Hyperthermiebehandlung wird umfassend untersucht. Bei ähnlichen H·f-Werten ist ersichtlich, dass die Fe3O4-NH4HCO3-NPs höhere SAR-Werte aufweisen als beispielsweise tetragonale Mg0,1Zn0,7Co0,2Fe2O4- und Mg0,15Zn0,65Co0,2Fe2O4-NPs, für die der SAR bei etwa 3,5 lag und 7,0 W/g für 3,2·109 A/ms. Allerdings sind die erhaltenen Ergebnisse fast doppelt so niedrig wie für Mg0,5Zn0,3Co0,2Fe2O4-NPs, für die der SAR-Wert 82,7 W/g73 betrug. Ein interessanterer Vergleich lässt sich anhand der Daten von Kullumadil et al.57 anstellen, die den ILP-Parameter eingeführt und seinen Wert für verschiedene kommerziell erhältliche Kolloide für die magnetische Hyperthermie berechnet haben. Die von ihnen getesteten Kolloide wiesen höhere Konzentrationen sogar über 50 mg/ml auf; Die hier erhaltenen ILP-Werte für den niedrigen H-Bereich, in dem LRT angewendet werden kann, sind jedoch immer noch höher als beispielsweise im Handel erhältliches BNF-02008, BNF-01708 und BNF-01808 (Micromod) mit einer Konzentration von 50. 80 bzw. 90 mg/ml (sowohl für Fe3O4-PEG3-NPs als auch für Fe3O4-NH4HCO3-NPs). Für die Fe3O4-NH4HCO3-NPs waren die SAR- und ILP-Werte für ein niedrigeres H·f-Produkt viel höher (entsprechend 1,52·109 A/ms) und entsprachen 11,8 ± 2,2 W/g und 1,496 ± 0,314 nHm2/kg.

Menschliche Fibroblasten werden als Modellzellen zur Untersuchung verschiedener biologischer Prozesse eingesetzt, da sie an der Regeneration von Gewebeschäden beteiligt sind. Daher können sie als Indikator für die Zytotoxizität von Nanopartikeln verwendet werden, die in der Medizin verwendet werden74,75. Der erste Toxizitätstest, der nach 24-stündiger Inkubation der Zellen mit Nanopartikeln durchgeführt wurde, zeigte bei allen getesteten NP-Konzentrationen nur eine leichte Abnahme der Lebensfähigkeit der Zellen (Abb. 7). Es wurden keine Unterschiede zwischen der NP-Modifikation beobachtet. Die mikroskopische Analyse der Zellkultur ergab, dass alle eingeführten NPs aus dem Kulturmedium ausfielen und sich auf der Zellschicht absetzten (Abb. S3). Ähnliche Daten wurden nach 48-stündiger Inkubation mit NPs erhalten, wobei die Lebensfähigkeit der Zellen nur geringfügig abnahm. Eine deutlichere Abnahme der AlamarBlue-Reduktion wurde nach 72-stündiger Inkubation mit NPs festgestellt. Die Abnahme war dosisabhängig und am signifikantesten bei der höchsten getesteten NP-Konzentration, aber die Lebensfähigkeit der Zellen sank nicht unter 50 % der unbehandelten Kontrollzellen (Abb. 7). Es gibt zu keinem Zeitpunkt Unterschiede in der Toxizität zwischen den Arten von Fe3O4-NPs, die auf Toxizität gegenüber dermalen Fibroblasten getestet wurden. Um die Lebensfähigkeit der Zellen durch Fluoreszenzmikroskopie sichtbar zu machen, wurde nach 72 Stunden eine Färbung mit Ethidiumbromid (tote Zellen – rote Fluoreszenz) und Fluoresceindiacetat (lebende Zellen – grüne Fluoreszenz) durchgeführt. Alle behandelten Zellen erschienen als lebensfähig (grüne Fluoreszenz) (Abb. 8).

Zytotoxizität von Nanopartikeln (Fe3O4-URO-NPs, Fe3O4-NH4HCO3-NPs und Fe3O4-PEG-NPs) gegenüber dermalen Fibroblasten, bestimmt nach (a) 24 Stunden, (b) 48 Stunden und (c) 72 Stunden für einen breiten Konzentrationsbereich von 10 bis 100 µg /ml.

Die Lebensfähigkeit von mit Nanopartikeln behandelten Zellen wird durch FDA/EtBr-Färbung nach 72-stündiger Kultur in Gegenwart von NPs sichtbar gemacht. Mit Nanopartikeln behandelte Zellen scheinen lebendig zu sein (grüne Fluoreszenz). Mit 70 % EtOH behandelte Zellen als Positivkontrolle für tote Zellen, gekennzeichnet durch rote Fluoreszenz.

Eine Ultrastrukturanalyse von NP-behandelten Zellen wurde durchgeführt, um zu testen, ob NPs in die Zellen eindringen. Die unbehandelten Kontrollzellen (markiert als Gruppe 0) blieben zu jedem Zeitpunkt (24, 48 und 72 Stunden des Experiments) unverändert. Die Ultrastruktur dieser Zellen wurde als Referenz für jede Versuchsgruppe zu den angegebenen Zeitpunkten herangezogen (Abb. 9A, B). In allen Versuchsgruppen und Zeitpunkten wurden zahlreiche flockig-körnige Flecken aus elektronendichtem Material (Magnetit-Nanopartikel) nachgewiesen (Abb. 9C–H, S4C–H und S5C–H). Das in den Membranvesikeln angesammelte Material ähnelte Autophagosomen (Abb. 9C, D, G, H). Dieses Material wurde auch in der Nähe der äußeren Oberfläche der Fibroblasten beobachtet, wo es an deren Zellmembran haftete. Diese Körnchen waren von zytoplasmatischen Fibroblastenvorsprüngen umgeben und gelangten durch Phagozytose in ihr Zytoplasma. Die Menge an elektronendichtem Material war proportional zur Inkubationszeit. Die Analyse der zytoplasmatischen Strukturen der behandelten Zellen in allen Versuchsgruppen ergab einen allmählichen Anstieg der Anzahl autophager Strukturen (Autophagosomen, Autolysosomen und Restkörper). Abgesehen von den erwähnten autophagen Strukturen gab es keine weiteren signifikanten Veränderungen in der Ultrastruktur der behandelten Zellen.

Fibroblasten im TEM sichtbar. (A, B) 0–72 h Kontrollgruppe. (C, D) Fe3O4 – PEG – 72 h Versuchsgruppe. (E, F) Fe3O4 – NH4HCO3 – 72 h Versuchsgruppe. (G, H) Fe3O4 – URO – 72-Stunden-Versuchsgruppe. Kerne (n), Mitochondrien (m), RER-Zisternen (RER), Speichermaterial (sm), Vakuolen (v), Autophagosomen (au), elektronendichte Granula (Pfeile). (A) Maßstabsbalken = 2,37 μm. (B) Maßstabsbalken = 1,60 μm. (C) Maßstabsbalken = 1,05 μm. (D) Maßstabsbalken = 0,73 μm. (E) Maßstabsbalken = 1,16 μm. (F) Maßstabsbalken = 1,18 μm. (G) Maßstabsbalken = 0,92 μm. (H) Maßstabsbalken = 0,81 μm.

Die getesteten Nanopartikel scheinen in vitro bei kürzerer Inkubationszeit für Zellen ungiftig zu sein, und bei hohen NP-Dosen tritt nach 72 Stunden nur eine geringe toxische Wirkung auf (Abb. 7), da jedoch alle getesteten Fe3O4-NPs ausfielen (Abb. S3 ) bedürfen diese Ergebnisse einer eingehenden Diskussion. Als sich die NPs absetzten, stieg die lokale NP-Konzentration am Boden der Kulturschale an, und die Zellen dort wiesen eine viel höhere NP-Konzentration auf, wie im Experiment angenommen, was auf eine noch geringere Toxizität der getesteten NPs hindeutet. Andererseits kann die Ausfällung von NPs ihre Interaktion mit Zellen einschränken. Wir wissen nicht, ob die Ausfällung auf die Aggregation und Ausfällung von NPs oder auf die Wechselwirkung mit Zellkulturmediumverbindungen zurückzuführen ist. Das Kulturmedium enthält viele organische und anorganische Verbindungen wie Ionen, Glucose, Aminosäuren und Proteine. Es ist bekannt, dass die Anwesenheit von Ionen die NP-Aggregation beeinflussen kann76. Außerdem können Serumproteine ​​im Kulturmedium, insbesondere Albumine, mit NPs interagieren und eine Proteinkorona um NPs herum erzeugen. Das Vorhandensein der Proteinkorona hat einen eher positiven Effekt, da sie verhindert, dass NPs direkt mit der Zellmembran interagieren, was ihre Toxizität verringert77. Da alle getesteten Fe3O4-NPs ausfielen, hinderte eine eingeführte Oberflächenmodifikation sie nicht daran, mit Kulturmediumverbindungen zu interagieren. Da die Ausfällung die Wechselwirkung von NPs mit Zellen einschränkt und möglicherweise der Grund für die geringe Toxizität ist, können wir aus der Ultrastrukturanalyse tatsächlich den Schluss ziehen, dass NPs mit der Zelloberfläche interagieren und durch Endozytose in die Zellen gelangen. Dies kann darauf hindeuten, dass die Zellen trotz der NP-Ausfällung einen NP-Effekt erfahren, was die Zuverlässigkeit der Ergebnisse bestätigen könnte. Da diese Tests in vitro durchgeführt wurden und viele im Kulturmedium vorhandene Verbindungen auch in Körperflüssigkeiten wie Blut oder Lymphe vorkommen, können wir vorhersagen, dass die In-vivo-Toxizität von Fe3O4-NPs gering zu sein scheint, aber weitere Studien sollten dies bestätigen.

Die Wechselwirkung von NPs mit der Zellmembran kann zu deren Zerstörung führen und einen schnellen, nekrotischen Zelltod verursachen. Wie die Ultrastrukturanalyse zeigt, stehen NPs in Kontakt mit Zelloberflächen. Die beobachtete Toxizität trat langsam auf und wir beobachteten keine Ansammlung abgestorbener Zellen in der behandelten Kultur; somit wurde eine Nekrose ausgeschlossen. Der Hauptmechanismus der Toxizitätsreduzierung durch PEG-Beschichtung besteht darin, eine Zerstörung der Plasmamembran zu verhindern28; Daher könnte die geringe Toxizität von Fe3O4-PEG-NPs auf das Vorhandensein einer nanometrischen Polymerbeschichtung zurückzuführen sein (siehe Abb. 1g). Da alle modifizierten NPs das gleiche Toxizitätsniveau aufweisen, deutet dies darauf hin, dass die NH4HCO3- und URO-Modifikation bei der Toxizitätsreduzierung genauso gut funktioniert wie PEG.

Da Toxizität erst nach einer längeren Inkubationszeit bei hohen NP-Dosen auftritt, kann sie auf die Anhäufung von Schäden zurückzuführen sein, die durch NPs im Inneren der Zellen verursacht werden. Eisennanopartikel können in ordnungsgemäßem Zustand eine bestimmte Art des programmierten Zelltods namens Ferroptose verursachen78. Da die FDA/EtBr-Doppelfärbung keinen Anstieg der Anzahl toter Zellen zeigte (Abb. 8), hat die Abnahme der AlamarBlue-Reduktion andere Gründe als den Zelltod. Die Ultrastrukturanalyse ergab eine starke Induktion des autophagischen Prozesses in behandelten Zellen (Abb. 9, S4 und S5). Autophagie ist ein physiologischer Prozess, bei dem beschädigte Organellen abgebaut werden, was die Zellregeneration ermöglicht. Als Reaktion auf Hunger oder Stress wird eine Steigerung des Autophagieprozesses beobachtet.

Für viele Arten von NPs wird über die Induktion von Autophagie in Zellen berichtet. Es wird postuliert, dass Autophagie eine doppelte Rolle bei der NP-Toxizität spielt. Negativ, was zu Toxizität führt, da eine intensive Autophagie zum Absterben autophagischer Zellen und zum Schutz durch die Sequestrierung von NPs in Autophagosomen führen und sie daran hindern kann, mit anderen Organellen innerhalb der Zelle zu interagieren79,80. Dennoch verändert der autophagische Prozess den Stoffwechselprozess in Zellen81. Daher kann eine verminderte Alamar-Reduktion auf eine intensive Autophagie in mit NPs behandelten Zellen zurückzuführen sein. Intensive Autophagie hemmt Zellwachstum und -proliferation; Daher kann eine geringere Resazurin-Reduktion eine Folge einer verringerten Zellproliferation sein. Dies ist wahrscheinlicher, da der Unterschied in der Zellproliferation mehr Zeit benötigt, um im Stoffwechselassay sichtbar zu werden. Da der genaue Mechanismus der Autophagie-Induktion durch NPs unbekannt bleibt, wurde festgestellt, dass Fe3O4-NPs die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in dermalen Fibroblasten erhöhen und oxidativen Stress verursachen82. Durch ROS verursachte Schäden in Zellstrukturen können Autophagie auslösen75. Wir haben keine Marker für oxidativen Stress in mit Fe3O4-NPs behandelten Zellen getestet, aber die Induktion von Autophagie ist sicherlich eine Zellreaktion auf das Vorhandensein von NP im Kulturmedium; Daher sollte die Gesamtrolle der Autophagie-Induktion bei der NP-Toxizität untersucht werden.

Wie bereits erwähnt, scheint Toxizität den inneren Zellstress zu beeinflussen. Da NPs durch Endozytose in die Zellen gelangen, können verschiedene biologische Prozesse und Enzyme ihre chemischen und physiologischen Eigenschaften verändern, wodurch sie beim Eintritt in die Zellen toxischer werden. Es ist nicht bekannt, inwieweit die eingeführten Modifikationen in biologischen Strukturen stabil sind, aber die Tatsache, dass Zellen auf alle getesteten NPs in gleicher Weise reagieren, legt nahe, dass die Autophagie ausschließlich auf dem Kern des NPs beruht. Um dies zu bestätigen, müssen weitere Forschungsarbeiten die physikalischen und chemischen Veränderungen der Magnetit-Nanopartikel in den Zellen untersuchen.

Ultrafeine, superparamagnetische kugelförmige Magnetit-Nanopartikel, funktionalisiert mit Triethylenglykol oder Polyethylenglykol, konnten mithilfe der Polyol-Methode erfolgreich synthetisiert werden. Es wurde bestätigt, dass die Verwendung von Urotropin die kolloidale Stabilität der Wasserdispersionen selbst bei einer hohen Konzentration von 10 mg/ml deutlich verbessert. Während die Unterschiede in der Größe der Nanopartikel vernachlässigbar sind (8,69 ± 1,44 nm für das kleinste Fe3O4-NH4HCO3 und 10,04 ± 1,5 nm für die größten Fe3O4-URO-NPs), hängt der magnetisch induzierte Hyperthermieeffekt von der Art der verwendeten Nanopartikel ab. Dieses Verhalten hängt mit den Unterschieden in der Aggregatgröße und den Werten des Zetapotentials zusammen. Nur Fe3O4-NH4HCO3-NPs zeichnen sich durch ein ultraschnelles Temperaturwachstum bei allen getesteten Frequenzen und Magnetfeldstärken aus, was bei niedrigen H·f-Produktwerten deutlich sichtbar ist. Bei 6,6 ∙109 A/ms hatten diese Nanopartikel den höchsten SAR-Wert (69,6 ± 5,2 W/g), während Fe3O4-URO-NPs mit der höchsten kolloidalen Stabilität einen SAR-Wert von 13,4 ± 2,0 W/g hatten. Leider können diese in Gegenwart von NH4HCO3 synthetisierten Nanopartikel aufgrund der Effizienzverluste nicht für die zyklisch induzierte Hyperthermie verwendet werden. Diese Verluste wurden bei Fe3O4-URO-NPs nicht beobachtet, für die der durchschnittliche SAR 33,20 ± 1,15 W/g betrug.

Darüber hinaus kann LRT im Bereich niedriger H-Felder (bis zu 17,1 kA/m) eingesetzt werden. Basierend auf dieser Erkenntnis zeichnen sich die hier synthetisierten Nanopartikel durch höhere ILP-Werte aus als einige kommerziell erhältliche Dispersionen mit viel höheren (sogar 8-fachen) Konzentrationen. Die Zytotoxizitätstests zeigen keine Unterschiede zwischen der Toxizität auf menschliche Fibroblasten für alle drei Nanopartikeltypen, und die höchste Toxizität wurde bei hohen Nanopartikelkonzentrationen und langen Interaktionszeiten mit Fibroblastenzellen beobachtet. Außerdem bestätigte die Ultrastrukturanalyse, dass die Nanopartikel die Fibroblasten nicht wesentlich beeinflussen, abgesehen von einem allmählichen Anstieg der Anzahl autophager Strukturen. Darüber hinaus wurde der Schluss gezogen, dass die in Gegenwart verschiedener Modifikatoren synthetisierten Magnetit-Nanopartikel auf ähnliche Weise mit der Zelloberfläche interagieren und durch Endozytose in die Zellen gelangen.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Daten und Materialien sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde durch die interne Quelle unterstützt: Łukasiewicz Research Network – Eigene Studien des Instituts für Nichteisenmetalle, Bericht Nr. 8163/21.

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Adrian Radon & Dariusz Łukowiec

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Adrian Radoń, Agnieszka Ciuraszkiewicz und Aleksandra Kolano-Burian

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Stanislaw Wacławek

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AR, AW, MR-R., Ł.S. und Ł.C. hat die Methodik entwickelt. AR und AC synthetisierten die Nanopartikel und führten magnetische Hyperthermiemessungen durch. AR, AK-B. und D.Ł analysierten die Struktur und Morphologie von Nanopartikeln. SW hat die hydrodynamische Größe und das Zetapotential gemessen und analysiert. AW und Ł.S. führte und analysierte toxikologische Tests an dermalen Fibroblasten. MR-R. und Ł.C. sammelten und analysierten TEM-Bilder von Fibroblastenzellen. AR und AW haben den Hauptmanuskripttext geschrieben. PG führte und analysierte die magnetischen Eigenschaften von Nanopartikeln. AK-B. betreute Forschungsarbeiten. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft und genehmigt.

Korrespondenz mit Adrian Radoń.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Radoń, A., Włodarczyk, A., Sieroń, Ł. et al. Einfluss der Modifikatoren in der Polyol-Methode auf magnetisch induzierte Hyperthermie und Biokompatibilität ultrafeiner Magnetit-Nanopartikel. Sci Rep 13, 7860 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34738-z

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Eingegangen: 22. November 2022

Angenommen: 06. Mai 2023

Veröffentlicht: 15. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34738-z

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