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Dec 08, 2023

Forscher identifizieren Mechanismen hinter der Chemotherapie-Resistenz

Ein Team aus mehreren Institutionen unter der Leitung von Forschern der Northwestern Medicine hat dies getan

Ein institutsübergreifendes Team unter der Leitung von Forschern der Northwestern Medicine hat laut in Science Advances veröffentlichten Ergebnissen neuartige zelluläre Mechanismen entdeckt, die bei rezidivierenden Glioblastomen zu einer Chemotherapieresistenz führen.

Die von Atique Ahmed, PhD, außerordentlicher Professor für Neurologische Chirurgie, geleitete Studie zeigt ein potenziell neues Therapieziel für Patienten auf, die alle anderen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft haben.

Glioblastome, die aggressivste und häufigste Art von primärem Hirntumor, haben nach Angaben der National Brain Tumor Society eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von weniger als 7 Prozent. Bei Patienten, die zunächst auf Standardbehandlungen ansprechen, einschließlich einer Operation, gefolgt von einer Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) und einer Strahlentherapie, ist ein erneutes Auftreten unvermeidlich und eine zusätzliche Behandlung ist selten wirksam.

Die düsteren Behandlungsaussichten sind auf die erhöhte zelluläre Plastizität wiederkehrender Glioblastomzellen zurückzuführen, die es ihnen ermöglicht, sich während der TMZ-Behandlung an die Mikroumgebung des Tumors anzupassen und zu überleben.

„Diese Behandlungen wirken über einen gewissen Zeitraum und dann kommt es normalerweise zu dem, was man ‚Ausdauer‘ nennt; „Einige Tumorzellen sind resistenter gegen die Behandlung und diese wachsen letztendlich nach und sind schwieriger zu behandeln“, sagte Karan Dixit, MD, Assistenzprofessor in den Abteilungen Neuroonkologie und Krankenhausneurologie der Ken and Ruth Davee Department of Neurology , und Mitautor der Studie.

Um die zugrunde liegenden Mechanismen in Glioblastomzellen zu identifizieren, die die TMZ-Resistenz fördern, führten die Forscher vor, während und nach der TMZ-Therapie eine In-vivo-Einzelzell-RNA-Sequenzierung von vom Patienten stammenden Xenotransplantat-Glioblastomzellen durch.

Einzelzell-Transkriptomanalysen zeigten in diesen Zellen eine erhöhte Expression der Ribonukleotidreduktase-regulatorischen Untereinheit M2 (RRM2), eines Gens, das für die Synthese von DNA entscheidend ist, während der Chemotherapie. Diese erhöhte RRM2-Expression reguliert auch selektiv die Produktion von Desoxyguanosintriphosphat (dGTP) und Desoxycytidintriphosphat (dCTP), Nukleotiden, die für Glioblastomzellen, die auf DNA-Schäden während einer Chemotherapie reagieren, lebenswichtig sind. Darüber hinaus ergab die mehrdimensionale Modellierung ortsaufgelöster Transkriptomik und Metabolomanalyse im Gewebe von Patienten starke Korrelationen zwischen RRM2 und dGTP im Gewebe von Glioblastom-Patienten.

„Es ist bekannt, dass RRM2 Schlüsselfunktionen für die DNA-Synthese hat, aber wir zeigen während der Chemotherapie eine gewisse Selektivität gegenüber der dCTP- und dGTP-Synthese, die noch nie zuvor gezeigt wurde“, sagte Ahmed.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Behandlung von Mäusen mit von Patienten stammenden Glioblastom-Tumorproben mit dem RRM2-Inhibitor-Medikament Triapin der zweiten Generation die Wirksamkeit der TMZ-Therapie steigerte, die von der FDA für klinische Studien zugelassen ist.

„Triapin ist ein Mittel zur Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke, das ein Inhibitor der zweiten Generation für dieses Enzym ist, und die Kombination mit einer Temozolomid-Therapie kann unserer Meinung nach hilfreich sein, um die Resistenz zu überwinden; um zu sehen, wie sich dies auf Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auswirkt, aber.“ um es dann letztendlich Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom zur Verfügung zu stellen“, sagte Dixit.

Die Forscher sind derzeit dabei, eine Reihe klinischer Studien zu organisieren, um die Wirksamkeit von Triapin bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom vor einer Operation zu bewerten.

Die aktuellen Ergebnisse verdeutlichen auch einen einzigartigen „Engpass“-Effekt, der die Therapieresistenz in rezidivierenden Glioblastomzellen fördert und nach Ansicht der Forscher weiterer Untersuchungen bedarf.

„Dieser ‚Engpass‘-Effekt könnte eine Gelegenheit bieten, Glioblastome effektiver zu bekämpfen, da solche Selektionsprozesse die intertumorale Heterogenität verringern. Wir glauben, dass uns dies dabei helfen wird, diese Chemotherapie-Resistenz zu überwinden“, sagte Ahmed.

C. David James, PhD, emeritierter Professor für neurologische Chirurgie; Issam Ben-Sahra, PhD, Assistenzprofessor für Biochemie und Molekulargenetik; Jason Miska, PhD, Assistenzprofessor für Neurologische Chirurgie; und Shreya Budhiraja, eine Medizinstudentin im zweiten Jahr, waren Co-Autoren der Studie.

Weitere Co-Autoren sind Dieter Heiland, PhD, Professor für Neurochirurgie an der Universität Freiburg in Deutschland; Sebastian Pott, PhD, Assistenzprofessor für Medizin an der University of Chicago; und Anindita Basu, PhD, Assistenzprofessorin für Medizin an der University of Chicago.

Ahmed, Ben-Sahra und Miska sind Mitglieder des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University. Ahmed ist außerdem Teil des Lou and Jean Malnati Brain Tumor Institute des Lurie Cancer Center.

Diese Arbeit wurde durch die Zuschüsse 1R01NS096376, 1R01NS112856 und P50CA221747 des National Institute of Neurological Disorders and Stroke, SPORE for Translational Approaches to Brain Cancer, R01GM135587 und R01GM143334 unterstützt. Diese Arbeit wurde teilweise auch von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung und dem MEPHISTO-Projekt BMBF gefördert.